Alain Audebert
Les hémorragies utérines fonctionnelles (HUF)
représentent les saignements utérins anormaux n'ayant aucun substratum organique.
Diagnostic d'élimination l'HUF relève de diverses anomalies hormonales, mais l'on
retrouve le plus souvent un déséquilibre œstroprogestatif avec
hyperœstrogénie relative ou absolue. C'est pourquoi elles sont surtout fréquentes
aux périodes postpubertaires ou préménopausiques; mais elles peuvent être rencontrées
à tous les âges et même dans la postménopause.
Leurs traitements reposent donc essentiellement sur la correction du désordre hormonal,
et donc souvent sur la prescription de progestatifs.
Une meilleure connaissance de la physiopathogénie du saignement utérin anormal, en
l'absence de lésion organique ou de cause iatrogène, doit conduire à mieux choisir le
traitement, qu'il soit curatif en cas de saignement aigu, ou préventif en cas de trouble
chronique. La revue des mécanismes physiopathologiques des HUF impose, pour une meilleure
compréhension, de rappeler tout d'abord nos connaissances concernant la menstruation
normale.
Le flux menstruel a normalement un volume de l'ordre de 35
ml, variant de 1 à 60 ml; habituellement, il est considéré comme anormal s'il excède
80 ml (= ménorragies).
La menstruation résulte non seulement d'une transformation appropriée de l'endomètre,
grâce à une stimulation hormonale harmonieuse tout au long du cycle et une réponse
adéquate de celuici, mais aussi de nombreux autres phénomènes locaux encore
imparfaitement compris.
L'initiation de la menstruation
Le déclenchement de la menstruation est multifactoriel. La
chute des stéroides plasmatiques est responsable de la nécrose et de la desquamation de
la couche superficielle de l'endomètre. La desquamation de l'endomètre met en jeu des
modifications vasculaires avec altérations majeures, la libération d'enzymes
lysosomiales et de divers catabolismes cellulaires, un drainage Iymphatique inadéquat et
une activité fibrinolytique accrue. Elles s'accompagnent d'une hypoxie des tissus.
En réalité, le rôle hormonal crucial appartient à la progestérone dont la baisse
induit la menstruation lorsque l'endomètre a été préparé par l'œstradiol. Le
rôle de la progestérone est démontré par les expériences de modélisation du cycle
menstruel démontrant en particulier que l'absence d'œstradiol lutéal ne change rien
à la date des règles (1). De même que l'administration de mifépristone
(antiprogestatif), en phase lutéale, est responsable habituellement de deux épisodes de
saignement, le premier saignement étant dû à l'interruption de l'effet endométrial de
la progestérone tandis que le second est dû à la chute de la progestérone lors de la
régression du corps jaune (2).
Les mécanismes de l'hémostase
Les phénomènes assurant une hémostase efficace reposent
dans un premier temps sur la formation de caillots, qui ne touche pas tous les vaisseaux
et qui souvent n'assure qu'une occlusion incomplète, et dans un deuxième temps sur une
vasoconstriction(3)
La formation de caillots met en jeu divers facteurs de la coagulation et les plaquettes
qui doivent être présentes en nombre suffisant mais aussi avoir une bonne valeur
fonctionnelle (en particulier leur capacité d'agrégabilité). Au moment de la
menstruation, on observe une activité fibrinolytique intense au niveau de la cavité
utérine avec la mise en jeu des activateurs du plasminogène et de hautes concentrations
de plasmine activée. Le volume menstruel est corrélé avec l'activité tissulaire des
activateurs du plasminogène (4).
Les prostaglandines ont été retrouvées très augmentées dans le liquide menstruel, et
ce d'autant plus que son volume est important. Parmi elles se distinguent la PGE2 qui est
vasodilatatrice et la PGF 2 alpha vasoconstrictrice.
La reconstruction vasculaire
Elle est rapide, puisque les "dégâts"
vasculaires sont réparés en 5 jours, son rôle est majeur dans le "remodelage"
endométrial.
Elle résulte de la stimulation hormonale essentiellement œstrogénique qui voit son
activité médiée principalement par les facteurs de croissance (IGFI, TGFs...).
Au plan vasculaire, les facteurs angiogéniques jouent un rôle majeur avec en particulier
le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (5). Celuici est en effet exprimé dans
l'endomètre et est régulé par l'œstradiol qui a un effet stimulant. L'hypoxie est
aussi un puissant stimulant de la production de VEGF. Il a aussi été démontré que la
progestérone avait un effet stimulant, ce qui justifie son emploi très tôt dans le
traitement des hémorragies utérines t`onctionnelles.
La reconstruction endométriale
L'œstradiol joue le rôle essentiel, médié par de
nombreux facteurs locaux, et en particulier les facteurs de croissance.
La régénération de l'endomètre commence dès le 3e jour des règles à partir des
tubes glandulaires persistants. En microscopie électronique, durant la phase menstruelle,
on observe en particulier une forte densité cellulaire au niveau du stroma, une
hyperplasie des cellules endothéliales par ailleurs très actives; les capillaires
montrant une hyperplasie des cellules endothéliales sont à l'origine de la
régénération de la muqueuse endométriale.
On voit donc que dans toutes ces phases schématiquement séparées, mais en fait
simultanées, les stéroides ont un rôle clé, régulant de nombreux facteurs locaux, et
en particulier les facteurs de croissance; ces facteurs locaux peuvent euxmêmes être
perturbés et expliquer des saignements excessifs.
Physiopathogénie des hémorragies utérines fonctionnelles
Trois mécanismes en théorie peuvent êtes distingués:
Stimulation stéroidienne inadéquate Il faut
distinguer l'insuffisance lutéale, cause essentielle d'aménorrhée ou de
"spotting" des hyperplasies de l'endomètre, conséquence d'un excès de
stimulation œstrogénique responsable d'hémorragies fonctionnelles (breakthrough
bleeding). Dans ces deux cas, un traitement progestatif doit être proposé aux patientes.
Il s'agit habituellement d'une anovulation, entrant dans le cadre fréquent des
dystrophies ovariennes polykystiques, et des dysovulations, avec ou sans phase
folliculaire prolongée ou courte, mais surtout phase lutéale inadéquate. Les
pathologies hypothalohypophysaires sont habituellement responsables d'une aménorrhée.
Les hyperprolactinémies peuvent s'intégrer dans ces deux groupes étiologiques
Les désanovulations et donc les hémorragies utérines fonctionnelles sont retrouvées
tout particulièrement en phase postpubertaire.
Dans tous ces cas, la stimulation œstrogénique est excessive en comparaison avec
l'importance de l'imprégnation en progestérone. Un développement anormal de
l'endomètre est associé aux saignements anormaux. Tous les aspects histologiques ont
été observés, allant de l'endomètre atrophique (postménopause) ou au repos à
l'hyperplasie, avec des états intermédiaires comme l'endomètre en phase
œstrogénique prolongée, soit avec des signes d'insuffisance lutéale.
Il a été démontré que la stimulation œstrogénique excessive était responsable
d'une concentration accrue en récepteurs à l'œstradiol, ellemême positivement
corrélée à l'augmentation du volume menstruel (6).
Réponse endométriale anormale
Malgré un milieu hormonal normal, il est théoriquement
possible de concevoir une inaptitude de l'endomètre peu réceptif. Ce concept, qui
rappelle des dénominations anciennes comme "la métrose de réceptivité", est
difficile à démontrer en pratique courante.
A ce jour, aucune anomalie de la sensibilité à la progestérone n'a pu être mise en
évidence.
Perturbations des facteurs locaux
Cellesci peuvent bien sûr résulter des anomalies
hormonales, tant leurs régulations sont intriquées.
Les perturbations des systèmes enzymatiques, des prostaglandines ou de divers facteurs de
la coagulation ont été retrouvées et expliquent l'utilisation de thérapeutiques
spécifiques, largement utilisées en pratique courante pour juguler les saignements
"aigus". Il a été démontré une augmentation des prostaglandines (7) et aussi
de l'activité fibrinolytique (8).
Commentaires
On connaît mieux les mécanismes intimes des saignements
anormaux et on mesure mieux aussi leur complexité avec une régulation hormonale active
pour de nombreux facteurs locaux. On comprend mieux comment nos prescriptions sont
susceptibles d'agir.
La biologie de l'endomètre est complexe, les moyens modernes d'investigation ont surtout
été mis en œuvre pour une meilleure compréhension de l'implantation, avec comme
objectif des applications, soit dans le domaine de la stérilité, soit dans le domaine de
la contraception.
Il faut déplorer que les mêmes efforts n'aient pas été développés pour mieux
comprendre et traiter de manière plus spécifique les hémorragies utérines
fonctionnelles et tous les saignements anormaux qui représentent pourtant, dans nombreux
pays, le premier motif de consultation chez le gynécologue. A n'en pas douter, l'avenir
nous apportera de nouveaux éclaircissements et peut-être de nouveaux moyens
thérapeutiques.
1 De Ziegler D., Bergeron C., Cornel C., Medalie
D.A., Massai M.R., Milgrom E., Frydman R., Bouchard Ph. 1990. Effects of luteal estradiol
on thé secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins. J Clin
Endoconol Metab. 74: 322331
2 Shoupe D., Mishell D. R. Jr, Làhteenmaki P., Hei ki nheimo O., Birgerson L., Madkour
H., Spitz l.M. 1987. Effects of the antiprogesterone RU 486 in normal women. 1.
Singledose administration in thé midluteal phase. Am. J. Obstet. Gynocol., 157,
1415142()
3 Christaens G.S., Sixma J.J., Haspels A.A. 198(). Morphology of
hæmostasis in menstrual endometrium. Br. J. Obstet. Gynæcol., 87,425439.
4 Gleeson N., Devitt M., Shappard B.L., Bonnar
J. 1993. Endometrial fibrinolytic enzymes with normal menstruation and dysfunctional
utenne bleeding. Br. J. Obstet. Gynæcol., 100, 768771.
5 S mith S. K., Cha rnockJones D . S., Sharkey A.M., Mc Laren J.,
Prentice A. 1994. Cytokines and growth factor expression in the endometrium and their
possible physiological conséquences for bleeding. Int. J. Gynecol. Obstet., 46, suppl. 3,
8. (abstract).
6 Gléeson N., Jordan M., Sheppard B., Bonnar J. 1993. Cyclical variation in
endometrial œstrogen and progestérone receptors in women with nommai menst nation
and dysfunctional uterine bleeding. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 18, 207 214.
7 GillotValtille E., ThomasDesrousseau W., Querleu D., Bethouart M.
Hémorragies utérines fonctionnelles: Editions Techniques, Encycl. Méd. Chir. (Paris),
Gynécologie, 130 A10, 114.
8 Chamberlain G., Freeman R., Price F., Kennady A., Gréen D., Eve L. 1991: A
comparative study of ethamsylate and mefanemic acid in dysfunctional utérine bleeding.
Br. J. Obstet. Gynaecol., 98, 707 711.