Précocités sexuelles : formes cliniques

Ch. Sultan, C. Chevallier, D. Sampaio , P. Medeiros, H. Mbazogo, R. Dumas
Unité d'Endocrinologie­Gynécologie Pédiatriques, Service de Pédiatrie  CHU Montpellier

RÉSUMÉ: Les précocités sexuelles posent des problèmes d'ordre diagnostique, étiologique, pronostique et thérapeutique. L'expression clinique des précocités sexuelles est polymorphe: si la reconnaissance d'une puberté précoce centrale est facile, dans sa forme typique, il ne faut pas méconnaître l'existence de formes peu évolutives, de formes spontanément résolutives, de métrorragies isolées mais répétées. Les avances simples de la puberté sont fréquemment observées dans nos régions: lorsqu'elles surviennent chez des fillettes de petite taille, le pronostic statural est péjoratif Les pubertés précoces partielles ou dissociées comportent les prémature thelarche dont les formes de passage avec les pubertés précoces centrales sont difficiles à identifier et les prémature pubarche dont 10 à 20% d'entre elles relèvent d'un bloc enzymatique de la surrénale.

Les pubertés précoces périphériques ou pseudo­pubertés précoces plus rares ne posent pas, en réalité, de problèmes de diagnostic différentiel avec les pubertés précoces vraies. La connaissance de ces différentes formes cliniques de précocités pubertaires permettra de rassurer la fillette et ses parents et de choisir un traitement opportun.

Les précocités pubertaires constituent un motif très fréquent de consultation et posent, pour le praticien libéral comme pour le pédiatre/endocrinologue hospitalier un certain nombre de questions d'ordre diagnostique, étiologique, pronostique et thérapeutique parfois difficiles à gérer. Contrairement à certaines idées largement répandues, précocité sexuelle n'est pas synonyme de puberté précoce: l'expression clinique des précocités sexuelles est assez polymorphe et la connaissance des différents tableaux cliniques rencontrés permettrait d'éviter une indication thérapeutique souvent excessive sinon préjudiciable au développement de ces fillettes. Après avoir rappelé succinctement l'essentiel du développement pubertaire normal, nous aborderons les différentes formes cliniques des précocités sexuelles rencontrées en pratique quotidienne.

La puberté normale

Le passage de l'état d'enfant à celui d'adulte se caractérise par une série de transformations d'ordre physique, sexuel et psychoaffectif. Le développement des organes génitaux externes (OGE) et des caractères sexuels secondaires (CSS), classé en 5 stades, se réalise selon une séquence chronologique bien établie ­ Tableau 1. Ainsi, pour la glande mammaire (S), comme pour la pilosité pubienne (P), la cotation de Tanner sert de référence. Une juste appréciation de ces transformations échelonnées sur plusieurs années évitera de les imputer à un processus pathologique.

Tableau 1: LES DIFFÉRENTS STADES DE DÉVELOPPEMENT DES SEINS (S1 À S5) ET DE LA PILOSITÉ PUBIENNE (P1 À P5) EN RAPPORT AVEC L'ÂGE CHRONOLOGIQUE

En pratique, l'âge moyen (et ses limites usuelles) du début de la puberté figurent dans le Tableau 2.

Tableau 2: ÂGE MOYEN (ANNÉES) ET LIMITES HABITUELLES DU DÉBUT DE LA PUBERTÉ

Plusieurs facteurs influencent l'âge de la puberté et son déroulement:
­ certains sont génétiques (notion fréquente d'avance pubertaire chez la mère),
­ d'autres sont liés aux conditions socioéconomiques, au niveau nutritionnel, au degré d'activité physique; certains facteurs sont, par contre, plus aléatoires: poids corporel, relation masse grasse/masse maigre.
La maturation pubertaire est sous la dépendance de l'hypothalamus qui module l'activité hypophysaire gonadotrope, qui induit à son tour le développement et l'activité de l'ovaire: la puberté correspond, en fait, à l'achèvement d'un processus de maturation de l'axe hypothalamo­hypophyso­ovarien qui débute pendant la vie fœtale, se réactive en période néonatale et qui trouve son épanouissement avec l'acquisition des fonctions de reproduction.
Le processus central du démarrage pubertaire est dominé par l'activation du noyau arqué de l'hypothalamus médio­basal, dont les neurones ont la propriété intrinsèque de sécréter le GnRH de façon pulsatile. L'activité de ce générateur de pulses de GnRH est, en réalité réprimée, jusqu'à la période pubertaire, par l'intermédiaire de messagers cérébraux tels que les endorphines, les inhibiteurs de la dopamine, les oc bloquants du système adrénergique, la mélatonine ou d'autres signaux induits par le stress, la malnutrition... .
La nature exacte du mécanisme de déclenchement de la puberté reste méconnue: on admet qu'il correspond à la levée d'un frein, en rapport direct avec l'horloge interne c'est­à­dire avec les phénomènes de maturation: la puberté débute en effet à un âge osseux assez peu variable, quel que soit l'âge chronologique de la fillette.

LES PRÉCOCITÉS SEXUELLES

Le début de la puberté avant 9 ans chez la fille est, a priori, pathologique. Il peut s'agir d'une puberté précoce vraie harmonieuse comportant une maturation prématurée des ovaires et donc une activation de l'axe gonadotrope. Mais ce peut être une "fausse" précocité pubertaire sans participation hypothalamo­hypophysaire. Dans d'autres cas, on est en présence d'une puberté précoce avancée ou d'une puberté précoce partielle ­ Tableau 3.

Tableau 3: CLASSIFICATION DES PRÉCOCITÉS SEXUELLES

Puberté précoce vraie

­ forme typique
­ formes évolutives
­ formes peu évolutives
­ formes spontanément régressives
­ métrorragies

Pubertés précoces avancées
­ avance simple de la puberté
­ puberté avancée et retard de croissance

Pubertés précoces partielles/dissociées
­ prématuré thelarche
­ prématuré puharche

Pubertés précoces périphériques (pseudo­pubertés précoces )

­ hétérosexuelles

­ isosexuelles

tumeurs ovariennes
kystes de l'ovaire
syndrome de Mc Cune Albright

Puberté précoce vraie

Forme typique

La puberté précoce vraie (PPV) ou centrale est l'apanage de la fille (5 filles/1 garçon). L'âge de début se situe surtout à partir de 4 ans.
Les signes cliniques qui inaugurent la puberté précoce peuvent être:
­ le développement de la glande mammaire,
­ l'apparition de la pilosité pubienne, plus rarement axillaire, ­ des métrorragies, ­ une accélération de la vitesse de croissance. L'accélération de la croissance est habituellement le premier symptôme, atteignant jusqu'à 1 cm/mois. Elle peut précéder le développement des CSS et paraître isolée pendant plusieurs mois, plusieurs années.
L'accélération de la maturation osseuse est souvent supérieure à l'accélération de la vitesse de croissance, et le rapport AO/AS est supérieur à 1.
Le diagnostic clinique de PPV repose sur un ensemble de signes d'imprégnation œstrogénique (3):
­ développement des grandes lèvres, des petites lèvres,
­ couleur rose vif, aspect suintant de la muqueuse vulvaire,
­ élargissement des aréoles,
­ métrorragies quelquefois inaugurales, souvent irrégulières.
Dans d'autres cas, la PPV peut se présenter, à son début comme un développement isolé de la glande mammaire et poser alors le diagnostic différentiel avec une prématuré thelarche.
Les explorations complémentaires vont chercher à démontrer l'existence d'une activité ovarienne précoce et son contrôle hypothalamo­hypophysaire.
­ Le taux d'œstradiol plasmatique doit être supérieur à 30 pg/ml mais la qualité discutable du dosage, les fluctuations de ses valeurs d'un jour à l'autre rendent ce paramètre discutable mais indispensable ­ Tableau 4.

Tableau 4: VALEURS MOYENNES (+ ÉCART STANDARD) DES TAUX D'ŒSTRADIOL (E2) ET D'ESTRONE (E1) PLASMATIQUE CHEZ LA FILLE, EN FONCTION DU STADE PUBERTAIRE

­ Les œstrogènes urinaires dosés par mé thode de bioluminescence sont un meilleur reflet de la production journalière d'El + E2 (4).
­ La réponse au test au LHRH ­ Tableau 5 avec pic de LH supérieur à celui de FSH (rapport des pics > l) est évocatrice de PPV, et indispensable à son diagnostic.
­ Une valeur d'IGFl élevée, est en faveur de l'hyperœstrogénie prolongée (via la production de GH).
­ Le frottis vaginal, lorsqu'il est demandé, montre un pourcentage de cellules intermédiaires et superficielles supérieur à 20.
­ L'échographie pelvienne représente, dans notre expérience, le meilleur paramètre d'une hyperœstrogénie prolongée: une longueur utérine supérieure à 35 mm, un corps utérin plus épais que le col, une augmentation du volume des ovaires qui sont fréquemment multifolliculaires signent la PPV. Au total, chez une fillette de moins de 9 ans, l'association d'un développement mammaire et d'une pilosité pubienne permettent d'orienter le diagnostic de PPV. Il sera confirmé par l'avance importante de la maturation osseuse, le développement du volume utérin et la sécrétion prédominante de LH ­.
Les conséquences des PPV ne sont pas négligeables et il faut savoir prévenir les parents de l'existence de troubles du comportement: agressivité, pulsion sexuelle, exhibition, instabilité susceptible de créer des difficultés relationnelles au sein de la famille. Le diagnostic clinique une fois établi, la recherche d'une étiologie implique une exploration neuro­radiologique (scanner cérébral ou IRM) systématique: pourtant, à l'inverse de ce qui est observé chez le garçon, 80 à 9O % des cas de PPV n'ont pas de cause décelable (dans notre expérience) et sont alors considérés comme idiopathiques. Le diagnostic de PPV idiopathique ne peut être retenu qu'après élimination des causes neurologiques identifiables (tumeur cérébrale, notamment) et sous réserve de disposer d'un recul de plusieurs années. L'investigation neuro­radiologique doit permettre une analyse rigoureuse (avec mensurations) de la région hypothalamo­hypophysaire et des voies optiques. Les 2 étiologies les plus fréquentes sont le gliome des voies optiques (survenant une fois sur deux dans le cadre d'une neurofibromatose) et l'harmatome hypothalamique (expansion au niveau du plancher du 3e ventricule ne prenant pas le contraste). Plus rarement, la PPV peut être rattachée à une pathologie déjà connue et traitée (hydrocéphalie). La PPV, en l'absence de traitement, conduit à une réduction de la taille définitive de l'ordre de 10 à 15 cm. La freination de la maturation osseuse constitue, à l'évidence, l'un des impératifs majeurs du traitement: jusqu'en 1981, les seuls traitements disponibles étaient les progestatifs de synthèse qui n'ont entraîné aucune amélioration significative de la taille définitive.
Depuis quelques années, l'utilisation d'analogues de LHRH a profondément modifié la prise en charge de PPV en induisant un contrôle complet et prolongé de l'évolutivité clinique et des sécrétions gonadotropes et gonadiques. Après 6 mois de traitement, la vitesse de croissance diminue, la stabilisation des caractères sexuels est très appréciable et la qualité de la vie de ces fillettes grandement améliorée.

Tableau 5: VALEURS MOYENNES DE LH ET FSH PLASMATIQUES A L'ÉTAT DE BASE ET APRÈS UNE INJECTION DE LH­RH CHEZ LA FILLE, EN FONCTION DU STADE PUBERTAIRE

Formes évolutives

Dans plus de la moitié des observations, le tableau clinique ne laisse pas place au doute. L'indication d'un traitement freinateur de l'axe gonadotrope ne prête donc pas à discussion devant la rapidité d'apparition de la symptomatologie clinique. Mais dans de nombreuses circonstances, l'évolutivité particulière de certaines précocités sexuelles, représente à l'évidence un aspect original, souvent méconnu et qui conditionne la conduite thérapeutique et le pronostic. Il s'agit, dans ces cas, de formes peu évolutives, de formes spontanément régressives, ou à l'inverse de poussées d'œstrogénisation.

Formes peu évolutives

Elles sont définies par un développement mammaire modéré, un taux d'E2 inférieur à 25 pg/ml, une avance de maturation osseuse inférieure à 2 ans et un rapport des pics de LH et de FSH inférieur à 1. De plus, les taux circulants d'IGF1 sont prépubères. Si le tableau clinique reste stable avec un recul de 6 mois, la freination par analogue de GnRH n'est pas indiquée ­

Formes spontanément régressives

L'existence de ces formes particulières de PP a été longtemps discutée: il s'agit d'authentiques PPV qui voient leurs signes d'imprégnation œstrogénique régresser spontanément et complètement dans les 12 mois qui suivent la consultation pour précocité sexuelle. Dans notre expérience, aucun élément clinique, biologique ni radiologique, ne permet de prévoir cette évolution particulière. Bien que rare, ces formes particulières ne justifient pas un traitement freinateur mais soulignent la nécessité d'une évaluation à distance (6­12 mois) systématique devant toute précocité sexuelle ­

Métrorragies

Plusieurs manifestations cliniques d'activité ovarienne transitoire ont été signalées: menstruations isolées, ou associées à un développement mammaire, avec réponse inconstante au test de LHRH, et présence fréquente de kystes fonctionnels de l'ovaire. Les menstruations peuvent être répétées de façon cyclique.
Ces poussées d'œstrogénisation font courir le risque d'une accélération de la maturation osseuse: l'indication d'un traitement freinateur est, dans ces conditions, discutée mais rarement portée

Pubertés précoces avancées

Avance simple de la puberté

Cette avance simple de la puberté, survenant entre 9 et 11 ans, c'est­à­dire dans la limite des 2 écarts­types, est souvent à l'origine d'une petite taille définitive: en effet, l'accélération de la maturation osseuse est plus rapide que l'avance staturale ­ Particulièrement fréquente chez les fillettes d'origine méditerranéenne, cette avance simple de la puberté est retrouvée chez les mères (caractère génétique).
Certains auteurs ont tenté de retarder la survenue de la puberté pour allonger la durée de la croissance et améliorer la taille définitive. En fait, l'utilisation d'un analogue de LHRH n'a pas permis d'améliorer le pronostic statural.

Avances simples de la puberté et retard de croissance

Dans de nombreux cas, l'avance simple de la puberté survient chez des fillettes qui présentent un retard de croissance à ­2, ­2 DS. Le pronostic statural y est péjoratif: la taille définitive culminera à 145 cm. Dans ces conditions, on est en droit de s'interroger sur l'opportunité d'une double démarche thérapeutique: freination de la puberté et traitement par hormone de croissance ­

Pubertés précoces partielles ou dissociées

Ces formes particulières de précocités sexuelles, qui correspondent au développement isolé d'un seul caractère sexuel, sont fréquemment observées et posent parfois le problème de diagnostic différentiel avec les PP vraies. 2 situations cliniques dominent:
­ la prémature thelarche,
­la prémature pubarche.

Premature thelarche

Le développement précoce (ou prématuré) et isolé des seins (15) chez la fillette définit la prématuré thelarche (PT); il s'agit d'une particularité assez fréquente considérée souvent comme une simple variante du développement normal et, pour certains, dénuée de signification pathologique. En fait, la prématuré thelarche peut laisser craindre le début d'une puberté précoce vraie et poser un problème de diagnostic (16). La conduite à tenir devant une PT repose sur des données cliniques, biologiques et radiologiques théoriquement bien codifiées: il est cependant apparu ces dernières années que la frontière entre PT et puberté précoce vraie était difficile à définir et que seule l'évolutivité permettait souvent d'établir un diagnostic différentiel.

En prenant en compte les variations du développement mammaire selon les individus, les pays, on peut tenir pour certain qu'un développement des seins atteignant un volume supérieur à S2 chez une fille âgée de moins de 9 ans est une anomalie. Tous les auteurs s'accordent pour reconnaître qu'il existe 2 périodes électives pour la découverte d'un PT: la période néonatale (et la première année de la vie) et la petite enfance. Ces 2 formes cliniques qui diffèrent, nous le verrons, par leur évolutivité, relèvent elles d'un même mécanisme ?

Les principales séries de PT rapportées font état d'un début très précoce (voire néonatale) du développement mammaire. Dans ces conditions, la PT constitue l'un des éléments de la crise génitale du nouveau­né que nous évaluons selon 3 stades:
Habituellement, le développement mammaire modéré est isolé, unilatéral ou asymétrique, sans développement correspondant des mamelons ni des aréoles. La PT apparaît également, avec une grande fréquence (70­80 % des cas selon les groupes) dans les premiers mois de la vie: par définition, elle n'est pas associée à une accélération de la vitesse de croissance, ni à une avance de la maturation osseuse.
La PT débute, dans 10 à 20 % des cas, après l'âge de 2 ans, quelquefois en continuité avec une forme néonatale, parfois en 2 temps. Elle correspond à la forme clinique décrite initialement par Wilkins et obéit à une définition précise:
­ volume mammaire égal ou supérieur à 3 cm de diamètre mais fluctuant dans le temps,
­ début avant 8 ans,
­ absence de pilosité pubienne/axillaire,
­ absence d'autre signe de précocité sexuelle. En réalité, dans la majorité des observations, il est noté une avance staturale associée à une avance de la maturation osseuse: il ne s'agit pas d'accélération brutale de la vitesse de croissance et de l'âge osseux mais plutôt d'une évolution régulière à +1, +1,5 DS au dessus de la moyenne pour l'âge. Cette avance staturale pourrait en imposer pour une puberté précoce débutante.
L'histoire naturelle de la PT analysée sur une cohorte de 130 fillettes fait apparaître les faits suivants:
­ en période néonatale, la régression est la règle (86 %) dans les semaines ou les mois qui suivent son apparition. Quand la PT survient entre 6 et 24 mois, la persistance de l'hypertrophie mammaire peut être plus longue, jusqu'à 5 ans dans certaines formes extrêmes ­
­ à l'inverse, la PT qui apparaît dans la petite enfance ne semble pas présenter le même profil évolutif: dans plus de la moitié des cas, la PT persiste ou s'aggrave dans les mois/années suivants. Dans les 2 cas, aucun caractère clinique ni évolutif ne permettra d'éliminer un début de puberté précoce.
La clinique pouvant être prise en défaut, la biologie apporte­t­elle des éléments d'orientation diagnostique?
La fréquence élevée de l'hypertrophie mammaire des premiers jours la fait considérer par certains comme physiologique: on comprend que l'investigation hormonale de cette forme clinique soit assez pauvre:
dans un travail récent portant sur 25 observations explorées au 5e jour de vie, nous avons observé (17) une élévation importante et significative des taux de FSH, LH et d'œstradiol plasmatiques. Ces données infirment le rôle central attribué aux œstrogènes maternels dans la génèse de l'hypertrophie mammaire néonatale. Cette forme correspondrait plutôt à une amplification de l'activation gonadotrope qui survient normalement dès les premiers jours de la vie ou les premières semaines de la vie.
Au cours de la PT de la petite enfance, il existe des arguments indirects en faveur d'une hyperœstrogénie: l'examen cytologique du sédiment urinaire comme le frottis vaginal lorsqu'il a été effectué, mettent en évidence une imprégnation dans la moitié des cas. Une sécrétion exagérée et inappropriée d'œstradiol a été retrouvée par de nombreux auteurs: les valeurs d'œstradiol plasmatique élevées (> 20 pg) n'atteignent que rarement celles décrites au cours des pubertés précoces et correspondent plutôt aux taux observés au début de la puberté. Certains considèrent même que le niveau d'œstradiol circulant constitue un facteur de pronostic.
L'analyse de la sécrétion gonadotrope fournit, par contre, des informations utiles à la fois au diagnostic et à la compréhension des PT: à l'état de base, il existe fréquemment une sécrétion élevée et isolée de FSH alors que les taux de LH restent stables. Au cours du test au LHRH, il est apparu très précocement que la réserve en FSH était de la même amplitude que celle observée en période néonatale, et supérieure à celle observée chez les filles pubères ou présentant une authentique puberté précoce. La PT semble donc correspondre à une activation précoce excessive et transitoire des neurones à LHRH, associée à une sécrétion prédominante en FSH, ce qui la différencie des pubertés précoces vraies caractérisées par une sécrétion préférentielle en LH. Des travaux récents soulignent cependant l'existence de formes de passage entre ces 2 situations bien définies (4). L'évaluation de l'âge osseux est un élément essentiel du diagnostic: une accélération de la maturation osseuse, a fortiori si elle est de découverte récente et si l'âge osseux est supérieur à l'âge statural, fait reconsidérer le diagnostic de PT.
Ce sont principalement les données de l'échographie pelvienne qui apportent des éléments d'orientation diagnostique significatifs:
­ utérus: la hauteur utérine peut être augmentée, sans toutefois atteindre le volume utérin caractéristique de la puberté normale (hauteur > 35 mm), le col utérin doit rester plus large que le corps,
­ ovaires: la taille des ovaires doit rester normale pour l'âge (diamètre < 25 mm).
La présence de kystes est fréquemment rapportée: leur volume souvent important (jusqu'à 40 mm) contraste avec l'aspect multifolliculaire habituellement observé au cours de la puberté normale ou précoce.
Ces données échographiques confirment une hyperactivité gonadotrope et témoignent d'une anomalie de la maturation folliculaire (18), cause ou conséquence de la PT. Ainsi l'hypothèse d'une instabilité du gonostat rendrait compte de la fréquence des PT chez la fille. Les autres mécanismes ne sont pas retenus. Dans la mesure où la découverte d'une puberté précoce implique des investigations spécifiques et impose une thérapeutique, quelle attitude adopter devant une PT ? 1. Il faut effectuer une analyse méthodique des CSS. 2. Evaluer la vitesse de croissance et celle de la maturation osseuse. 3. Apprécier l'évolutivité des signes cliniques. 4. Réaliser un test au LHRH. 5. Effectuer une échographie pelvienne. Dans les formes cliniques où cette démarche ne permet pas de trancher, il faut savoir qu'une analyse rigoureuse de l'évolution des signes cliniques, de la maturation osseuse, et surtout de la séméiologie échographique permet habituellement, avec un recul de 6 mois, un diagnostic différentiel avec certitude.

Précisons enfin qu'une PT ne nécessite aucun traitement.

Prémature pubarche

Elle correspond à un développement prématuré isolé de la pilosité pubienne avant l'âge de 9 ans chez la fille. Elle relèverait d'une avance de la sécrétion surrénalienne d'androgènes (prématuré adrénarche) qui apparaît normalement en prépuberté. Considérée pendant longtemps comme un phénomène sans conséquence qui n'appelle aucun traitement, il est apparu ces dernières années que la prématuré pubarche (PP) pouvait représenter le signe révélateur d'une hyperandrogénie. C'est dire que la conduite à tenir devant une PP sera guidée pour la recherche d'une hyperandrogénie clinique et surtout biologique dont la méconnaissance pourrait altérer plus ou moins gravement la fonction ovarienne (6).
La pilosité siège habituellement au niveau du pubis, des grandes lèvres: elle doit être évaluée selon la cotation définie précédemment. Une pilosité axillaire est parfois associée. Il faudra rechercher l'existence d'une peau grasse, d'une acné, d'une hypertrichose. La vitesse de croissance est habituellement peu accélérée et l'âge osseux correspond à l'âge statural. Il est toutefois malaisé de faire la preuve du caractère idiopathique de cette PP dans la mesure où la pubarche peut inaugurer l'installation d'une puberté précoce ­ (15 % des cas) ou d'une hyperandrogénie.
L'indication d'un test au LHRH ne se conçoit que dans un contexte de précocité sexuelle clinique: la réponse prépondérante en LH signe une puberté précoce vraie.
Une élévation des œstrogènes plasmatiques a été rapportée dans quelques observations: habituellement les valeurs de l'œstradiol plasmatique sont normales.
­ C'est au niveau du bilan des androgènes que les informations sont les plus intéressantes: cette étude doit comporter dans un premier temps le dosage de la testostérone (T), de la D4 androstènedione (D4), du DHA, du SDHA à l'état de base (et celui de la 1 7­OH progestérone pour certains). Dans la plupart des cas, on observe une élévation modérée de DHA(S), D4, T en relation avec l'importance de la pilosité pubienne.
Dans 10 à 15 % des observations rapportées dans la littérature, il existe une augmentation franche des androgènes plasmatiques ­
­ une élévation simultanée de la T et de la D4 évoque une forme tardive d'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par bloc en 21­hydroxylase,
­ une augmentation de la D4 et de la T, associée à une échographie évocatrice est en faveur d'une forme débutante d'ovaires polykystiques,
­ une élévation anormale de DHA évoque une HCS par déficit en 3b­ol déshydrogénase.
­ il faut enfin penser à un bloc en 11hydroxylase (forme tardive ou modérée) devant une élévation modérée de tous les androgènes et principalement du I l­desoxycortisol qu'il faut penser à demander.
Une exploration dynamique est souvent nécessaire pour visualiser un bloc enzymatique partiel ou tardif. C'est essentiellement le test à l'ACTH avec dosage simultané de la 17­OH progestérone, de la 17­OH pregnénolone et étude des rapports D5 17­OH pregnénolone/17­OH progestérone ou DHA/ D4 qui permet de diagnostiquer le bloc en 21 hydroxylase ou en 3b­ol déshydrogénase.
La nécessité d'une exploration endocrinienne est justifiée par la fréquence non négligeable de déficit enzymatique à l'origine de la PP (de 10 à 20 % des observations selon les groupes) et a fortiori dans les familles à risque: stérilité, hirsutisme, SOPK: le traite ment spécifique permettra de réduire le développement de pilosité pubienne et d'éviter les complications inhérentes à l'hyperandrogénie. Dans certains cas, au contraire, un test de freination à la Déxaméthasone est indiqué devant une augmentation importante d'un ou plusieurs androgènes, pour rechercher le caractère autonome ou non de cette hypersécrétion: toute PP qui s'accompagne d'une hyperandrogénie non freinable fait craindre l'existence d'une tumeur de la surrénale.
Lorsque la PP constitue la seule symptomatologie clinique et que la concentration en androgènes s'inscrit dans les valeurs supérieures de la moyenne, il s'agit a priori d'une pp idiopathique. La physiopathologie de la pp semble correspondre à une exagération de l'adrénarche qui précède la puberté ­ Courbe 9. L'ensemble de ces faits conduit à considérer qu'il existe chez la fillette une instabilité relative du "gonadostat" qui rendrait compte de la fréquence des manifestations pubertaires précoces et du polymorphisme de leur expression.

Pubertés précoces périphériques

Ces formes particulières sont appelées fausses PP ou pseudo PP: seuls se développent les CSS sans maturation de l'axe hypothalamo­hypophyso­ovarien. Elles sont hétérosexuelles lorsque le développement pubertaire se fait dans le sens opposé du sexe et isosexuelles quand le développement se fait dans le sens du sexe de la fillette.

Pseudo­pubertés précoces hétérosexuelles

Elles correspondent toujours à une production excessive d'androgènes secondaire à une hyperplasie congénitale des surrénales (bloc en 21­OH) soit traitée insuffisamment, soit révélée tardivement par une accélération de la vitesse de croissance, de la maturation osseuse et par une pubarche importante. Plus rarement, il peut s'agir d'une tumeur masculinisante de la surrénale ou de l'ovaire.

Pseudo­pubertés précoces isosexuelles

Si on élimine systématiquement une ingestion accidentelle d'œstrogènes, elles sont secondaires à une sécrétion excessive d'estrogènes, d'origine ovarienne habituellement.
Les tumeurs ovariennes doivent être recherchées par principe et la palpation abdominale est indispensable devant toute précocité pubertaire, a fortiori si elle est associée à un syndrome douloureux abdominal.
Les kystes de l'ovaire
Leur association à une précocité pubertaire pose un certain nombre de questions concernant leur origine, la relation d'une cause à effet, leur dépendance hypothalamo­hypophysaire. Leur fréquence à tout âge rend difficile une conduite pratique stricte. L'hyperœstrogénie évolue souvent par poussée, si bien que l'indication thérapeutique dépendra du volume du kyste (> 20 mm) et de sa persistance avec un recul d'au moins 6 mois (21).
Le syndrome de Mac Cune Albright
Le syndrome de McCune Albright (SMCA) a longtemps constitué une énigme en endocrinologie pédiatrique. Ce syndrome associe (21) à une puberté précoce, un ensemble de manifestations cliniques dont l'hétérogénéité a suscité un grand nombre de questions: ce sont notamment, les taches café au lait, un gigantisme, des fractures spontanées. On sait, depuis peu, que le dénominateur commun se situe au niveau des mécanismes transductionnels du message hormonal.
Les investigations complémentaires ont permis de situer ces précocités pubertaires dans le cadre des syndromes d'autonomie ovarienne. En effet, il est apparu très tôt que la LH de base, comme la réserve en LH (au cours du test au LHRH) était faible; l'analyse des puises spontanés en FSH et LH est également peu informative. Il s'agit donc d'une puberté précoce LH­FSH indépendante
Le taux d'œstradiol plasmatique est très variable dans le temps, mais souvent supérieur à celui observé dans les pubertés précoces centrales.
Dans ces conditions, la conduite thérapeutique va reposer sur la prescription d'inhibiteur de synthèse des œstrogènes.

Conclusion

Le diagnostic de puberté précoce vraie n'est pas toujours facile, soit parce que la sémiologie initiale est dissociée, soit parce que l'évolutivité en est variable. La place des investigations complémentaires (hormonales, radiologiques, échographiques, neuro­radiologiques) reste déterminante pour affirmer le diagnostic clinique, pour rechercher une étiologie et répondre à l'inquiétude légitime des parents.
Une connaissance parfaite du développement pubertaire et des diverses formes cliniques de précocités sexuelles pourront, seules, garantir une décision thérapeutique toujours circonstanciée.

CORRESPONDANCE: Pr. Charles Sultan, Unité d'Endocrinologie­Gynécologie Pédiatriques, Service de Pédiatrie 1, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, 34059 Montpellier Cedex

D. Sampaio Pédiatre, Hôpital Universitaire Alcibes Carnoiro, Campina Grande, Brésil

P. Medeiros Professeur de Pédiatrie, Hôpital Universitaire Alcibes Carnairo, Campina Grande, Brésil