Kystes ovariens fonctionnels: existe ­t ­il un traitement médical ?

Alain Audebert

Le kyste fonctionnel ovarien est un kyste bénin "non organique": il provient de la transformation kystique d'un follicule ou d'un corps jaune qui physiologiquement, aurait du régresser.
On distingue les kystes folliculaires, les kystes lutéaux et les kystes despécifiés. L'un de ces deux types de kystes précédents peut être despécifié et est en voie d'organisation vers une structure peu apte à régresser et posant des problèmes de diagnostic car réduits à une paroi fibro­hyaline paucicellulaire. Les kystes hémorragiques anciens peuvent aussi être confondus avec un endométriome ovarien.
Ces kystes bénins souvent iatrogènes, sont caractérisés par leur régression spontanée dans la majorité des cas. Cependant ils peuvent aussi se compliquer (torsion, rupture hémorragique) ou entraîner divers symptômes amenant les patientes à être hospitalisées. On estime ainsi qu'aux USA l'incidence d'hospitalisation pour le diagnostic ou le traitement de kystes fonctionnels atteint près de 500 pour 100 000 femmes par an. On comprend ainsi l'intérêt de pouvoir traiter médicalement ces kystes pour éviter des hospitalisations et des interventions chirurgicales.
Ces kystes sont fréquents mais leur épidémiologie est finalement mal connue. Le diagnostic de certitude repose sur l'examen histologique, et seules les patientes ayant eu une cœlioscopie avec un prélèvement de la paroi du kyste, peuvent être intégrées dans des études pour évaluer la fréquence relative de ces lésions; il s'agit, bien sûr, d'une population biaisée par définition. Dans la littérature, les kystes fonctionnels ovariens constituent 16 à 43,5 % des kystes ovariens persistants explorés "chirurgicalement". Dans notre expérience, le taux est de 26,5 % pour 500 kystes ovariens visualisés en cœlioscopie avec examen histologique de la parole des kystes réséqués. Dans un nombre non négligeable de cas, le kyste a été découvert incidemment au cours d'une cœlioscopie indiquée pour une autre raison (bilan de stérilité par exemple).
Les kystes peuvent être rencontrés à tous les âges de la vie: de la période fœtale à la période post-ménopausique exceptionnellement. Néanmoins, ils sont surtout rencontrés chez la femme en période d'activité génitale, et en particulier, au cours de l'adolescence.

Symptomatologie

De nombreux kystes fonctionnels sont asymptomatiques et découverts lors d'une échographie systématique. 
D'autres sont responsables d'aigles pelviennes aiguës ou chroniques, cycliques ou non . Les syndromes hyperalgiques sont observés en cas de complication qu'il s'agisse d'hémorragie intra­kystique avec ou sans rupture ou de torsion annexielle.
Ces kystes peuvent être responsables de troubles du cycle, du à des sécrétions stéroïdiennes exagérées. On leur a attribué, par exemple, la survenue de métrorragies ou d'allongement du cycle, posant des problèmes diagnostiques (quand ils s'accompagnent de douleurs et de la perception d'une masse annexielle douloureuse) avec la grossesse extra­utérine jusqu'au moment où le résultat du dosage d'hCG s'avère négatif (syndrome de Halban).
Les kystes fonctionnels ovariens sont rencontrés lors de stimulation ovarienne avec une fréquence pouvant atteindre 32,3% des cycles, indépendamment de l'utilisation d'agonistes de la Gn­RH. Le retentissement de ces kystes sur le déroulement de la stimulation est controversé, en particulier, quand ils sont observés avant le début de la stimulation . Dans les protocoles utilisant les agonistes la Gn­RH, la conduite dépend du taux d'œstradiol: si celui-ci est bas, le kyste peut être négligé, par contre, si le taux d'œstradiol est supérieur à 100 pg/ml (désensibilisation hypophysaire insuffisante), il faut soit ponctionner le kyste sous contrôle échographique, soit prolonger l'administration de l'analogue de la Gn­RH, en augmentant éventuellement la dose en cas de prise quotidienne.

Mécanisme de survenue

On admet habituellement que ces kystes fonctionnels résultent d'une stimulation ovarienne excessive par les gonadotrophines hypophysaires ce qui explique leur fréquence au moment des périodes postpubertaire et pré­ménopausique.
La stimulation ovarienne représente donc un modèle expérimental pour éclaircir ce mécanisme physiopathogénique.
Après administration de citrate de clomiphène ou d'hMG, la survenue de kystes persistants pendant les cycles ultérieurs est fréquente et peut atteindre 56%. Pour certains auteurs, cette situation représente une forme atténuée d'hyperstimulation ovarienne. Quand ces kystes ne sécrètent pas de stéroïdes le traitement de stimulation peut être poursuivi. Les kystes semblent essentiellement se développer après l'injection d'hCG; de même, leur survenue au cours de la grossesse ou en période néonatale est liée à la stimulation de l'ovaire par l'hCG.
Il a été montré que les associations œstroprogestatives "classiques" protégeaient contre la survenue des kystes fonctionnels ovariens. Cette protection n'est cependant pas absolue. Ainsi, le "Boston Collaborative Drug Program" a montré que près de 2 % des femmes qui subissaient une intervention pour un corps jaune kystique étaient sous contraceptif oral fortement dosé. Par contre, il est admis que les pilules contenant uniquement une faible dose de progestatifs ("micropilules") jouent un rôle favorisant puisque certaines études ont retrouvé un kyste fonctionnel chez près de la moitié des utilisatrices. L'apparition des associations plus faiblement dosées ou des "pilules triphasiques" a entraîné des spéculations sur le risque de survenue de kystes fonctionnels; comme lors d'utilisation de pilules macro­dosées, des kystes fonctionnels peuvent être rencontrés chez les utilisatrices, mais les études épidémiologiques, réalisées aux USA, n'ont pas retrouvé d'impact significatif sur les hospitalisations malgré l'usage très répandu de ces associations. On peut donc admettre que tout agent qui va perturber la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, en accentuant leur libération, est susceptible de favoriser le développement de kystes fonctionnels. La relation entre les kystes fonctionnels et les cancers de l'ovaire est inconnue et peu vraisemblable. Il n'en reste pas moins que la protection vis­à­vis des cancers de l'ovaire n'a été rapportée qu'avec les associations œstro­progestatifs fortement dosées.
Compte tenu des notions nouvelles concernant la physiologie ovarienne, on peut aussi supposer que certains ovaires soient plus sensibles à des taux physiologiques de gonadotrophines ou qu'en cas d'anomalie des mécanismes de régulation intra­ovarienne, la croissance du follicule puisse être exagérée et conduire à la formation de kystes fonctionnels. On connaît encore assez mal les phénomènes conduisant à la formation des kystes fonctionnels et il y a tout lieu de supposer que les mécanismes en cause ne sont pas univoques mettant en cause des sensibilités anormales aux gonadotrophines, les stéroïdes ovariens et les facteurs de croissance.

Traitement

La quasi totalité des kystes fonctionnels persistants induits lors de stimulation ovarienne, en l'absence d'analogues de la Gn­RH, régressent spontanément, en trois cycles environ, à condition qu'il ne s'agisse pas de kystes sécrétants.
Il en est de même des kystes spontanés résultant d'une sécrétion exagérée ponctuelle des gonadotrophines.
Le traitement habituel des kystes fonctionnels doit donc être l'abstention thérapeutique (en dehors du traitement d'éventuels symptômes associés au kyste), dans la mesure où ce diagnostic est très probable et qu'il n'y a aucun signe de suspicion de malignité (âge, circonstances de survenue, séméiologie échographique fine, marqueurs tumoraux plasmatiques...). L'expectative avec un contrôle à trois mois constitue un test, fréquemment utilisé en pratique courante, permettant de confirmer le diagnostic de kyste fonctionnel. 

En cas de kyste persistant au-delà de ce délai une ponction échoguidée peut être réalisée et l'examen du liquide du kyste (aspect jaune citrin ou orangé caractéristique, présence de concentrations importantes de stéroïdes et cytologie évocatrice) permettra dans de nombreux cas, non seulement de confirmer le diagnostic, mais aussi, de faire régresser le kyste. Dans quelques cas, le diagnostic restera incertain (kyste non sécrétant, paucicellularité du liquide ou liquide hémorragique rendant difficile son analyse) toutefois, une récidive après ponction est possible.

Depuis un travail ayant montré la disparition de tous les kystes fonctionnels après l'utilisation de diverses associations œstro­progestatives pendant six semaines chez 286 patientes présentant une masse annexielle cyclique, la prescription d'un contraceptif oral est entrée dans les pratiques cliniques habituellement admises et enseignées. Si les mécanismes physiopathogéniques évoqués rendent logique ce traitement, aucune étude contrôlée pour les kystes spontanés n'a été réalisée pour valider rigoureusement l'efficacité de ce traitement qui n'est pas sans effets secondaires. Seuls les cas où l'on pense qu'une sécrétion anormale persistante des gonadotrophines hypophysaires est en cause, devraient bénéficier du "blocage hypothalamo­hypophysaire". En effet, on peut spéculer que si le kyste secrète des stéroïdes, le blocage peut être efficace; si au contraire le kyste ne secrète plus de stéroïdes (il est en voie d'organisation), il y a tout lieu de penser qu'il est devenu peu sensible aux stimulations par les gonadotrophines et qu'un blocage de celles­ci n'apportera rien.
Il apparaît raisonnable de penser que lorsqu'un kyste se développe au cours d'un traitement par gonadotrophine, l'interruption de ce traitement devrait suffire à le faire régresser. L'utilisation de divers autres agents stéroïdiens considérés comme "antigonadotropes" (le danazol par exemple) a été aussi recommandée, mais aucune étude n'a validé cette thérapeutique.
L'emploi dans cette indication des agonistes de la Gn­RH a aussi été suggérée. La relative "inertie" de ces agents et l'effet "flare up" initial qu'ils entraînent ne sont pas parfaitement adapté aux objectifs thérapeutiques.
Au plan théorique, l'approche thérapeutique médicale logique serait soit l'utilisation d'un antagoniste de la Gn­RH soit d'inhibiteurs des facteurs de croissance (si le rôle de ces derniers est démontré). Il y a peut-être là des perspectives intéressantes pour ces agents.
Seuls les kystes compliqués, ceux qui récidivent ou qui laissent planer un doute sur leur nature exacte doivent conduire au plus à une cœlioscopie. Celle-ci permettra à la fois dans la majorité des cas d'affirmer le diagnostic (biopsie de la paroi) et de réaliser un traitement efficace pouvant aller jusqu'à la résection de toute la paroi du kyste, au prix de risques minimaux en termes de morbidité et de séquelles.

Commentaires

Les kystes fonctionnels de l'ovaire son rencontrés de manière courante en pratique clinique. En terme de santé publique l'impact de cette pathologie n'est pas négligeable, puisque de trop nombreux cas sont encore hospitalisés et éventuellement opérés.
Paradoxalement peu de travaux ont été réalisés sur leur genèse et sur leur traitement médical; l'utilisation d'une association œstro­progestative est entrée et pratique courante mais son efficacité n'a jamais été validée par une étude contrôlée.
Les immenses progrès de nos connaissances concernant la physiologie ovarienne et l'existence d'agents susceptibles dé mieux répondre aux objectifs thérapeutiques devraient susciter les travaux qui cette pathologie mérite pour le plus grand bénéfice des patientes.