MALFORMATIONS, ANOMALIES GÉNIQUES, CHROMOSOMIQUES ET MORPHOLOGIQUES. INDICATIONS DU CONSEIL GÉNÉTIQUE

Georges BOOG, Christophe VAYSSIÈRE

Approximativement, 2% des nouveau-nés ont une anomalie congénitale majeure, 1% ont une anomalie génique et 0,4% ont une anomalie chromosomique (Aymé, 1988).

Une large majorité de ces nouveau-nés ne présente pas d'anomalie à transmission héréditaire évidente.

Les aberrations chromosomiques surviennent lors de la méiose ou des tout premiers stades de développement du zygote. Elle porte sur le nombre des chromosomes (trisomie 13, 18, 21 ou monosomie X...) ou sur leur structure (délétion, translocation...).
Les anomalies géniques résultent soit d'une mutation sur un seul gène (hérédité monofactorielle ou mendélienne), soit d'atteintes multigéniques (hérédité multifactorielle). S'il existe environ 4 000 altérations géniques connues ou suspectées, il est possible de dépister environ 170 d'entre elles en anténatal (Roth, 1992).
La malformation congénitale isolée résulte le plus souvent de l'hérédité multifactorielle.

I. QUI DÉPISTER : IDENTIFICATION DES SITUATIONS A RISQUE

Antécédent personnel ou familial de maladie héréditaire ;
Antécédent personnel ou familial d'aberration chromosomique ;
Antécédent personnel ou familial de malformation congénitale ;
Antécédent personnel ou familial de mort-né malformé ou polymalformé ;
Consanguinité (cousin germain) ;
Âge maternel supérieur à 35 ans.

1. Maladies héréditaires

On distingue les génopathies mendéliennes des génopathies métaboliques par leur mode différent de diagnostic.

Génopathies mendéliennes

Elles sont dépistables par une étude en génétique moléculaire utilisant l'ADN comme matériel biologique, quelles que soient les cellules fœtales choisies par le prélèvement.

Maladies autosomiques dominantes : achondroplasie, chorée de Huntington, maladie de Marfan, myotonie de Steinert : 50 % de la descendance est atteinte indépendamment du sexe. Quand un couple est sain, non atteint par la maladie, il n'y a pas de risque pour sa descendance, même si ses parents sont atteints.

Maladies autosomiques récessives : mucoviscidose, drépanocytose, thalassémies. Les enfants sont a priori indemnes si l'autre parent est indemne, mais tous seront conducteurs de la maladie indépendamment du sexe. En revanche, en cas de consanguinité ou si l'autre parent est hétérozygote, 25 % des enfants seront atteints. Si celles citées peuvent être diagnostiquées, peu le sont encore actuellement. Pour certaines de ces maladies, le dépistage des hétérozygotes est possible par biologie moléculaire. D'où l'importance du conseil génétique préconceptionnel.

Maladies liées au sexe : myopathie de Duchenne-Becker, hémophilie, syndrome de l'X fragile... Elles se transmettent essentiellement par les femmes (liées à l'X). Les fils sont atteints une fois sur deux, les filles sont conductrices une fois sur deux. Un diagnostic est souvent possible, soit par analyse de l'ADN sur cellules fœtales (biopsie de trophoblaste, amniocentèse), soit, à défaut, par diagnostic de sexe (le diagnostic de sexe masculin faisant proposer une interruption médicale de grossesse avec un risque de 1 sur 2 que le fœtus soit sain).

Génopathies métaboliques (hémophilie A et parfois B, hémochromatose, hyperplasie congénitale des surrénales...)

Elles sont dépistables par analyse d'activité enzymatique et parfois par l'élimination urinaire fœtale d'un métabolite spécifique. Elles peuvent également avoir une transmission mendélienne.

2. Aberrations chromosomiques trisomies 21, 18, 13, monosomie X (syndrome de Turner), Klinefelter XXY...

La moitié de ces malségrégations chromosomiques conduisent à une trisomie 21 

Influence de l'âge maternel sur la fréquence de l'aberration pour la trisomie 21 le plus souvent.

L'examen est pris en charge à partir d'un risque de 1 %, soit 38 ans au jour de la ponction.

NB : En cas de trisomie 21 libre dans la fratrie - c'est-à-dire frère ou sœur de l'enfant atteint (95 %) - le risque de récurrence est de 1 %. Il justifie un caryotype précoce en cours de grossesse.

3. Antécédent de malformations communes

Le rôle joué par les facteurs génétiques dans leur survenue est mal connu. Elles obéissent généralement à l'hérédité multifactorielle. L'estimation du risque est empirique, fondée sur l'expérience acquise dans des situations comparables. Il est en général faible (inférieur à 5 %), sauf s'il y a plusieurs cas dans la famille.

Prenons l'exemple de la fente labio-palatine : sa fréquence dans la population générale est de 1/1 000. Si les parents indemnes ont eu un enfant atteint, le risque de récurrence pour une nouvelle grossesse est de 4 % et de 9 % si deux enfants ont été atteints. Le dépistage se fait par échographie : le diagnostic est difficile pour une fente labiale et beaucoup plus difficile pour une fente palatine isolée. C'est parfois un signe de polymalformations.

Autre exemple, les défauts de fermeture du tube neural : dans la population générale, le risque de spina-bifida ou d'anencéphalie est de 1/1 000. Chez les parents qui ont eu un enfant atteint, le risque de récurrence est de 7 à 8/1 000 (en dehors de la Bretagne). L'échographie couplée au dosage de l'alpha-fœtoprotéine du liquide amniotique (prélevé par amniocentèse) et à l'analyse quantitative et qualitative de l'acétylcholinestérase permet de faire le diagnostic à partir de 14 SA.

4. Antécédent de mort-né malformé

La conduite à tenir dépend du diagnostic précis à l'issue de cette mort fœtale. On pourra proposer à la patiente une recherche de malformation par une échographie endovaginale vers 13 SA et une échographie du deuxième trimestre. Par ailleurs, un caryotype fœtal peut être fait en fonction du type de(s) malformation(s).

5. En cas de consanguinité

Le risque est de voir apparaître une affection autosomique récessive dans la descendance. Il est d'autant plus grand que les conjoints sont les plus proches parents.

Si l'on prend l'exemple d'un hétérozygote pour la mucoviscidose, son risque d'épouser un autre hétérozygote dans la population générale est de 1/22. Si ces deux sujets sont cousins germains dans une famille de mucoviscidosiques, le risque que le deuxième parent soit hétérozygote est de 1/4.

6. Âge maternel

L'âge maternel est un facteur de risque d'aberration chromosomique, en particulier de trisomie 21 (cf. ci-dessus), mais aussi de trisomie 18 et 13. En France, le diagnostic prénatal (amniocentèse ou choriocentèse) est remboursé et proposé systématiquement au-delà de 38 ans.

II. MOYENS DIAGNOSTIQUES DES MALFORMATIONS

1. Clinique

La clinique permet un dépistage de risque de malformations et non un diagnostic.
L'interrogatoire recherche les antécédents :
Âge maternel supérieur à 38 ans (cf. plus haut) ;
Hérédité de malformations, d'anomalies géniques ou chromosomiques ;
Fausses couches à répétition.

Une hauteur utérine excessive ou insuffisante pour le terme oriente, dans le premier cas, vers un hydramnios et, dans le deuxième cas, vers un RCIU et/ou un oligoamnios.

Autres signes d'appel avec risque malformatif accru : grossesse multiple, présentation du siège à terme, rythme cardiaque fœtal pathologique.

2. Paraclinique

L'échographie seule peut permettre un diagnostic : les trois échographies recommandées et remboursées peuvent dépister des malformations :

Échographie en fin de premier ou début de deuxième trimestre (de 11 à 12 SA). Elle peut dépister certaines malformations et en particulier l'hygroma colli qui peut n'être que transitoire (œdème généralisé du cou par obstruction du système lymphatique) et fait pratiquer une amniocentèse très précoce de dépistage d'une monosomie X ou d'une autre aberration chromosomique ;

Au deuxième trimestre (20-23 SA). Dépistage des malformations majeures orientant vers l'interruption médicale de grossesse ;

Au troisième trimestre (30-33 SA). Dépistage des malformations qui peuvent êtres prises en charge en néonatalogie (malformations rénales ou cardiaques...).

En cas d'antécédent de malformation du tube neural, dosage de l'alpha-fœtoprotéine et l'acétylcholinestérase : dans le sérum maternel ou le liquide amniotique pour le premier, dans le liquide amniotique pour le second.

IV. RECOMMANDATIONS

Afin d'évaluer au mieux un risque d'anomalie congénitale, d'anomalie génique ou chromosomique, le médecin doit recueillir le maximum d'informations sur les antécédents, le recueil du suivi de grossesses antérieures, les échographies, le compte rendu d'accouchement, le caryotype et/ou les autopsies antérieures.

Il doit proposer et expliquer la nécessité d'un conseil génétique qui pourra seul répondre au pronostic de la grossesse en cours : l'incertitude et le doute sont deux facteurs générateurs d'anxiété qui peuvent être atténués par une réponse précise.

Le conseil génétique doit être fait avant la conception des grossesses suivantes pour permettre une évaluation du risque de récurrence, mettre en place les techniques de prévention et de diagnostic prénatal. Il permet aussi d'envisager des traitements préconceptionnels : équilibration du diabète, acide folique (risque de récurrence de défaut de fermeture du tube neural).

Pour estimer le risque de récurrence dans une famille, le conseil génétique a besoin d'un diagnostic précis du cas index, de l'étude de l'arbre généalogique familial et la connaissance du mode de transmission de l'affection.

Les différentes techniques contribuent au diagnostic anténatal selon la proportion suivante : échographie (65 %), amniocentèse (30 %), biologie moléculaire (5 %) (Goujard, 1992).

Le conseil génétique tente aussi de répondre aux questions importantes que se pose le couple :

Le caractère plus ou moins invalidant de l'affection en cause ;
Le pronostic vital ;
L'expressivité variable de l'anomalie au sein d'une même famille ;
La possibilité ou non d'un traitement efficace.

Guide de surveillance de la grossesse de l'ANAES