Les endométrioses
Les endométrioses |
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1.L'évolution naturelle:
2.Facteurs intervenant dans l'évolution
3. Synthèse
L'évolution naturelle de l'endométriose est mal connue; en clinique la réalisation de cœlioscopies itératives montre que sur des périodes variables il est possible de constater des régressions spontanées et dans d'autres cas une aggravation des lésions. Chez une patiente particulière, il est difficile de savoir quelle sera l'évolution des lésions en l'absence de tout traitement.
A. CHEZ L'ANIMAL:
Le seul modèle expérimental permettant d'étudier l'évolution naturelle est le primate présentant une endométriose spontanée. Les données sont très limitées.
Chez le babouin, une étude portant sur 21 animaux a montré que, sur une période de10 à 12 mois, 1'endométriose est modérément évolutive (104). Chez 11 animaux ayant initialement une endométriose, le nombre moyen de lésions endométriosiques augmente significativement après 10 mois en raison d'une forte proportion de lésions nouvelles (82%). Il s'agit, le plus souvent, de lésions atypiques et l'aggravation ne conduit pas à des lésions dépassant le stade I de la classification AFS. Une aggravation du score AFS est observée dans 45% des cas. Chez les 10 animaux sans endométriose lors de la cœlioscopie initiale, des lésions ont été observées chez 7 d'entre eux après10 à 12 mois. Le péritoine utérin, dans cette étude, est le site privilégié des nouvelles lésions. Les auteurs ont émis l'hypothèse que la répétition des cœlioscopies était susceptible de favoriser l'apparition de l'endométriose dans cette espèce (104).
Il est intéressant de noter que pour les nouvelles lésions apparues, durant les 10-12mois de suivi, il s'agit 8 fois sur 10 de lésions atypiques blanches, sous forme de vésicules; c'est la première démonstration que ces lésions atypiques seraient capables de donner lieu ultérieurement à la constitution des lésions typiques; de même les plaques blanches, considérées comme des formes de régression, peuvent ultérieurement devenir des vésicules blanches (104).B. CHEZ LA FEMME :
On dispose de peu d'études systématiques, en dehors des cas ponctuels que nous avons rappelés. Il est difficile éthiquement de répéter une cœlioscopie uniquement pour observer le devenir de lésions non traitées
Plusieurs études comparant l'action d'un agent thérapeutique à un placebo de manière randomisée ont cependant été réalisées; il est alors possible d'étudier l'évolution des lésions chez les patientes faisant partie du groupe placebo; il s'agissait, dans la plupart des études, de stades peu sévères (I ou II en général) et la période d'observation a été de 6 mois; ce délai est-il suffisant pour observer des modifications significatives ? Ces études, ne fournissent pas non plus de données concernant l'aspect des lésions et leur caractère actif ou non; les résultats ont été analysés en appliquant la classification de l'AFS, dont on connaît aujourd'hui l'imprécision pour les stades les moins graves. Les résultats rapportés concernent des nombres peu importants de patientes ; la méta-analyse des 3 séries publiées, regroupant 45 cas, montre que les lésions s'aggravent dans 43% des cas, restent stables dans 33% des cas et régressent dans les 24% des cas restants (105, 106, 107))
Ces données, certes en nombre limité, donnent cependant une indication et montrent que dans près de la moitié des cas de lésions, même peu sévères, une aggravation est détectable sur une courte période de 6 mois; comme il est impossible de prédire chez qui la détérioration sera observée, certains recommandent, pour cette raison, de traiter toutes les patientes.
Les lésions typiques correspondant davantage aux lésions les plus anciennes ou en cours de régression, sont rencontrées chez les femmes les plus âgées (80, 108); au contraire les lésions dites "atypiques" sont retrouvées surtout chez les femmes les plus jeunes (80, 108). On discerne mieux ainsi l'évolution des implants péritonéaux en fonction de leur apparence
Les lésions profondes, celles qui touchent par exemple la cloison rectovaginale, apparaissent également progressives, car la profondeur de l'infiltration augmente avec l'âge (108, 109
A. LA DÉPENDANCE HORMONALE
L'évolution naturelle de l'endométriose, c'est-à-dire son maintien et sa croissance, est principalement sous dépendance hormonale. La démonstration de ce fait est très ancienne, elle est basée sur de nombreuses données à la fois cliniques et expérimentales.
Expérimentalement il a été démontré chez le singe castré que si en l'absence de stéroides, les greffes d'endomètre se maintenaient 2 fois sur 3, par contre la prescription de stéroïdes était nécessaire pour que les implants soient actifs et progressent. Mais les animaux traités par un estrogène en continu et un progestatif de manière cyclique présentaient les lésions les plus étendues (110). La même étude a été reprise plus récemment et a montré que l'initiation de l'endométriose ne dépendait pas des stéroïdes, mais qu'un estrogène ou la progestérone étaient nécessaires pour que les implants se maintiennent (111)
Chez la femme, compte-tenu de la différenciation variable des implants, on constate une réponse différente des diverses lésions aux hormones endogènes ou exogènes
Durant la grossesse, les lésions ont une certaine tendance à progresser au cours du premier trimestre alors que la tendance est inverse ultérieurement (112). Il semble bien toutefois que l'effet bénéfique de la grossesse soit surtout lié à l'hypo-estrogéniedu post-partum; ce constat a conduit certains auteurs à proposer des traitements médicaux de courte durée (3 ou 4 mois) contrairement aux habitudes plus anciennes où le traitement était prescrit pendant 9 voire 12 mois pour "mimer" la grossesse. L'effet de la grossesse sur l'endométriose expérimentale induite chez des singes est habituellement bénéfique quand l'évaluation est réalisée 1 mois après la délivrance(113).
Les mécanismes par lesquels les estrogènes stimulent la prolifération du tissu endométriosique ne sont pas parfaitement connus. Si les conceptions classiques impliquent un effet positif des estrogènes sur la multiplication cellulaire, aujourd'hui les phénomènes apparaissent bien plus complexes: divers facteurs locaux et "régionaux" semblent mis en jeu à la lumière de nos meilleures connaissances de la biologie cellulaire. Il existe, en effet, au sein des tissus un système de régulation de la croissance cellulaire comportant à la fois des facteurs stimulants et des facteurs inhibiteurs; les facteurs stimulants pourraient être mis en jeu indirectement sous l'action des estrogènes, dans la mesure où il existe des récepteurs à l'estradiol.
L'estrogénodépendance du tissu endométriosique dépend donc de sa différenciation et de son équipement en récepteurs à l'estradiol, ce qui explique que l'on puisse rencontrer des formes "résistantes" peu sensibles à l'environnement hormonal. Le rôle de la membrane basale est important, puisqu'elle intervient à la manière d'un filtre, et toute modification à son niveau, éventuellement induite par un agent thérapeutique, peut aussi intervenir sur "l'ambiance" hormonale des lésions (103): elle joue aussi un rôle important dans l'envahissement cellulaire et l'invasion des tissus entourant les lésions endométriosiques (114).
Le rôle du stroma a aussi été rappelé précédemment.
B. LES AUTRES FACTEURS
De nombreux autres facteurs sont susceptibles d'intervenir au niveau du tissu endométriosique et de modifier ses capacités évolutives. Ils peuvent être soit produits localement, soit provenir des modifications inflammatoires accompagnant l'endométriose, soit enfin être d'origine systémique. Les sytèmes locaux de stimulation ou d'inhibition, impliquant, à divers niveaux, directement ou indirectement les estrogènes, ont la capacité de modifier l'action de ces différents facteurs; il s'agit donc d'un système de régulation paracrine et autocrine extrêmement complexe et variable dont on ne connaît à ce jour que quelques éléments
Les facteurs de croissance, comme dans de nombreux tissus, interviennent au niveau du tissu endométriosique. Ils peuvent être soit produits par le tissu endométriosique lui-même, soit provenir de différentes sources, mais principalement des macrophages activés, présents dans le liquide péritonéal. Ils sont nombreux; on peut citer parmi eux: l'EGF (Epidermal growth factor)(115), les TGF alpha et bêta (Transforming growth factors) (103), les FGF alpha et bêta (Fibroblastgrowth factors) (116) et les MDGF (Macrophages derivated growth factors), pour lesquels soit leur présence, soit des sites récepteurs, soit enfin une immunoréactivité positive ont été mis en évidence; certains varient au cours du cycle, ce qui implique un rôle des hormones stéroïdiennes.
Ils peuvent avoir sur la mitogénèse cellulaire une activité stimulante (EGF, TGF alpha, FGF par exemple) ou inhibitrice (TGFbêta). Ils sont aussi impliqués dans la différenciation cellulaire, l'angiogénèse et la tumorogénèse ( 1 15 ).
Les facteurs angiogéniques conditionnent la vascularisation des tissus et jouent donc aussi un rôle important dans la capacité du tissu endométriosique à progresser. Ces facteurs sont nombreux, les principaux sont l'angiogénine, les FGF, les TGF,l'EGF, et le TNF alpha (Tumor necrosis factor) (117). Les lésions endométriosiques les plus actives et probablement les plusaptes à progresser sont les plus vascularisées (71).L'envahissement des tissus voisins dépend de la matrice extra-cellulaire et de ses composants, principalement la membrane basale. Celle-ci est essentiellement composée de laminine et de collagène type IV. Les lésions débutantes envahissent la matrice extra-cellulaire (38) et la présence de la membrane basale autour des implants endométriosiques n'empêche pas cet envahissement ( 114).
Des phénomènes immunologiques généraux et locaux interviennent également parmi les facteurs modifiant les possibilités de croissance du tissu endométriosique; il a ainsi été démontré que l'implantation des cellules endométriales était facilitée par la déficience des mécanismes de défense immunologique (30). Les patientes présentant une endométriose semblent avoir une diminution de l'activité cytotoxique des cellules tueuses (Natural Killer cytotoxicity) au niveau du plasma et des cellules mononucléées du liquide péritonéal (35).
Le site d'accueil joue lui aussi un rôle et certains tissus sont plus aptes que d'autres à favoriser ou permettre la croissance des lésions, en fonction de leur vascularisation, du fait qu'ils sontou non soumis à l'influence des facteurs présents dans le liquide péritonéal, de leur capacité à développer une fibrose et de leurs capacités fonctionnelles dans le domaine immunologique
L'évolution naturelle des lésions endométriosiques est sous la dépendance de nombreux facteurs; elle dépend cependant essentiellement de 3 ordres de facteurs: hormonaux, immunologiques et vasculaires. La différenciation, l'aptitude à répondre aux stimulations hormonales et les capacités fonctionnelles biologiques des lésions sont cependant très variables: les lésions jeunes, dont beaucoup font partie du groupe des lésions dites atypiques, apparaissent comme les plus aptes à progresser
Les estrogènes ont un rôle important et déclenchent une cascade de phénomènes mettant en jeu de nombreux facteurs, comme les facteurs de croissance et les facteurs angiogéniques; les phénomènes immunologiques sont moins bien connus.
Le rôle du stroma semble essentiel, car il contrôle, avec la membrane basale, non seulement les substances qui arrivent jusqu'aux cellules épithéliales, mais aussi en partie les capacités pour le tissu endométriosique à envahir la matrice extra-cellulaire des tissus voisins.
On comprend pourquoi il est dès lors difficile de prévoir quelle sera l'évolution des lésions chez une patiente déterminée. Il apparaît cependant que les lésions débutantes, souvent atypiques et survenant plutôt chez les femmes les plus jeunes, ont une aptitude plus grande à progresser en raison d'une meilleure différenciation et d'une activité biologique plus grande.
Ces lésions sont en général retrouvées dans les stades les plus faibles, selon la classification de l'AFS; les rares données d'observation de l'évolution spontanée de ces lésions chez la femme semblent indiquer qu'elles sont susceptibles de s'aggraver, sur une courte période de 6mois, dans près de la moitié des cas. Ces constatations ont conduit certains auteurs, malgré l'absence de lien prouvé avec les symptômes qui leurs sont attribués, à penser qu'il est préférable de traiter ces lésions minimes (105
Dans le chapitre consacré aux indications thérapeutiques nous verrons combien cette attitude est controversée, en particulier, chez les patientes présentant une hypofertilité.
104. D'Hooghe T.M., Bambra C.S., Isahakia M.,Koninckx P.R.: Evolution of spontaneous endometriosis inthe baboon. Fertil. Steril., 1992, 58, 409-412
105. Thomas E.J., Cooke I.D.: Impact of gestrinone on thecourse of asymptomatic endometriosis. Brit. Med. J., 1987,294, 272-274
106. Telimaa S., Puolakka J., Ronnherg L., Kaupila A.:Placebo-controlled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis. Gynecol. Endocrinol., 1987, 1, 13-23
107. Mahmood T.A., Templeton A.: The impact of treatment on the natural history of endometriosis. Human.Reprod., 1990, 5, 965-970
108. Koninckx P.R., Lesaffre E., Meuleman C.,Cornillie F.J., Demeyere S.: Suggestive evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain. Fertil. Steril., 1991, 55, 759-765
109. Martin D., Hubert G., Levy B: Depth of infiltration of endometriosis. J. Gynecol. Surg., 1989, 5, 55-59
110. Scott R.B., Wharton L.R.: The effect of estrone and progesterone on the growth of experimental endometriosis inthe rhesus monkey. Am. J. Obstet. Gynecol., 1957, 74, 852-859
111. Di Zerega G.S., Barber D.L., Hodgen G.D Endometriosis : Role of ovarian steroids in initiation, maintenace and suppression. Fertil. Steril., 1980, 33, 643-652
112. McArthur J.W., Ulfelder H.: The effect of pregnancy upon endometriosis. Obstet. Gynecol. Surv., 1965, 20, 709-715
113. Schenken R.S., Williams R.F., Hodgen G.D Effect of pregnancy on surgically induced endometriosis in cynomolgus monkeys. Am. J. Obstet. Gynecol., 1987,157, 1392-1396
114. Evers J.H.L., Willebrand D.: The basement membrane in endometriosis. Fertil. Steril., 1987, 47, 505-507
115. Haining R.E.B., Cameron I.T., van Papendorp C.,Davenport A.P., Prentice A., Thomas E. J., Smith K.S.:Epidermal growth factor in human endometrium: proliferative effects in culture and immunocyto chemical localization in normal and endometriotic t issues. . Hum. Reprod., 1991,6, 1200-1205
116. Ferriani R.A., Charnock Jones D.S., Prentice A.,Thomas E.J., Smith S.K.: Immunohistochemical localization of acidic and basic fibroblats growth factors in normal human endometrium and endometriosis and detection of their mRNA by polymerase chain reaction Hum. Reprod.,1993, 8, 11-16
117. Folkman J., Klagsbrun M.: A family of angiogenicpeptides. Nature, 1987, 329, 671-672