Les endométrioses

Sommaire

Effets biologiques délétères

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1. Produits libérés par le tissu endométriosique:
2. Les modifications des structures voisines:
3.les modifications du liquide péritonéal:
4. Les modifications systémiques:
5. Les effets délétères induits
Synthèse

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l. Produits libérés par le tissu endométriosique:

Le tissu endométriosique a en. en théorie. les mêmes capacités fonctionnelles que l'endomètre lui-même et est donc capable de sécréter les mêmes substances. En fait, tout dépend de la différenciation et de l'ancienneté des lésions. Peu de travaux ont étudié directement les substances produites par le tissu endométriosique lui-même pour expliquer les effets délétères, ou pour trouver un marqueur spécifique de l'endométriose dans le plasma ou dans le liquide péritonéal.
Il a été démontré que les implants endométriosiques étaient capables de produire des prostaglandines F (118) ou des métabolites comme la 6-céto-PG F1-alpha et le thromboxane B2 (119), avec, comme au niveau de 1'endomètre, une production accrue en phase lutéale. Selon le degré de différenciation et d'activité des implants la production peut être variable. Ainsi les implanté d'aspect pétéchial sécrètent deux fois plus de prostaglandines F que les implants intermédiaires; ces types d'implants sont surtout rencontrés dans les lésions jeunes souvent peu étendues et classées dans les stades les moins sévères de la classification AFS (81). Nous verrons que les prostaglandines sont impliquées dans les mécanismes des phénomènes douloureux et qu'elles sont susceptibles d'affecter diverses étapes de la reproduction
De nombreuses autres substances, de nature peptidique, ont fait l'objet de recherches afin d'objectiver un marqueur spécifique des lésions endométriosiques pelviennes en contact avec le liquide péritonéal, dans lequel il serait possible de le doser. Parmi elles figurent la prolactine (120) et toutes les protéines dépendant de la progestérone (121) identifiées au niveau de l'endomètre. Aucune d'elles n'apparaît utilisable, car les dosages dans le liquide péritonéal n'ont pas permis de retrouver de différences significatives en présence ou en l'absence de lésions endométriosiques.
Un facteur inhibant la capture ovocytaire par la trompe (OCI), de poids moléculaire supérieur à 100 K Daltons, a été décrit (122); ce facteur, s'il existe chez la femme, pourrait en théorie être sécrété par le tissu endométriosique, mais aucune preuve formelle n'a encore été rapportée.

2. Les modifications des structures voisines:

L'endométriose est accompagnée de lésions associées tissulaires au contact des implants; ces anomalies sont susceptibles d'entraîner des effets délétères, même si la cause originale (l'endométriose) a disparu: il s'agit principalement de l'inflammation, de la fibrose et des adhérences.
L'inflammation, par exemple, du péritoine qui entoure les implants endométriosiques est une notion bien connue et facile à observer par le cœlioscope. Manhès a utilisé le bleu de méthylène non dilué pour identifier ces zones inflammatoires qui gardent la coloration bleue après lavage intensif par une solution de Ringer ou de sérum chaud (test PPI); il n'est pas certain que la prise de colorant soit uniquement liée à l'inflammation elle-même. Dans une étude personnelle non encore publiée, comportant des biopsies de zones "bleues" et de péritoine non coloré lues en aveugle, la prise de colorant semble davantage corrélée à une angiogénèse accrue visible en microscopie ordinaire, sans que les stigmates histologiques d'une inflammation soient forcément retrouvés. De toutes les faucons, cette inflammation est capable de libérer des substances aux effets délétères.
La fibrose apparaît à un moment variable de l'évolution des lésions endométriosiques; elle fait partie de ce que Brosens appelle le stade séquellaire; elle peut être la cause de distorsions des organes de voisinage pouvant soit participer au mécanisme des phénomènes algiques soit perturber la fonction reproductrice (123). Chez des femmes présentant une infertilité associée à des lésions endométriosiques modérées ou sévères, le traitement chirurgical conservateur pratiqué chez 71 patientes a été suivi de 23 grossesses, alors que chez 15 patientes présentant des lésions comparables non traitées, 1 seule grossesse a été observée ( 123).
La fibrose est surtout rencontrée dans les lésions endométriosiques anciennes ou régressives et donc à un certain stade le traitement spécifique de l'endométriose elle-même peut s'avérer incomplètement efficace
Les adhérences, souvent rencontrées, peuvent être des lésions authentiquement endométriosiques, en particulier quand elles sont hémorragiques; elles peuvent être secondaires à la rupture d'un kyste dont le liquide est très adhésiogène; elles peuvent aussi être la conséquence de la fibrose ou même représenter un mécanisme de défense local pour limiter l'extension du processus lésionnel endométriosique. Quand elles touchent les annexes, elles peuvent interférer avec la fonction tubaire et diminuer la fertilité (26); quand elles exercent une traction sur divers organes, elles peuvent entraîner des phénomènes douloureux

3. les modifications du liquide péritonéal:

Une littérature extrêmement riche concerne le liquide péritonéal non seulement chez les femmes présentant une endométriose, mais aussi en cas de stérilité dite inexpliquée
Les nombreuses données sont cependant parfois contradictoires, car l'activité des lésions n'est souvent pas prise en compte et la sévérité des lésions est déterminée en tenant compte de la classification AFS, qui s'avère trop imprécise, en particulier pour les lésions les plus légères.
Beaucoup d'anomalies décrites ne sont pas spécifiques à l'endométriose, l'inflammation et le reflux menstruel qui l'accompagnent pouvant aussi en être la cause. Il n'est donc pas toujours possible de corréler l'importance de ces anomalies à celle des lésions endométriosiques dont on ignore la contribution exacte. Ce manque de corrélation, démontré objectivement, peut donc indûment conduire dans certains cas à minimiser le rôle de l'endométriose dans les perturbations et les symptômes qui lui sont attribués. Enfin différents organes ou structures participant à la composition du liquide péritonéal peuvent aussi éventuellement contribuer aux perturbations observées
Seules les principales données seront envisagées de manière synthétique, en reprenant les principaux éléments d'une revue récente où seront retrouvées les références bibliographiques (124)

A. LE VOLUME DU LIQUIDE PÉRITONÉAL

L'augmentation du volume du liquide péritonéal (LP) a été la première anomalie décrite en cas d'endométriose avec une certaine corrélation selon la gravité (125). Depuis, de nombreuses publications ont rapporté des résultats contradictoires. Cela tient en partie aux types de lésions parfois différentes, à la sélection des groupes témoins appropriés et au moment du cycle où la mesure a été effectuée
On doit cependant admettre, malgré ces restrictions, qu'il est habituel de constater une augmentation du volume du LP qui aurait d'ailleurs une certaine valeur pronostique; dans une étude le volume moyen du LP des femmes ultérieurement enceintes est significativement plus faible (126).
L'aspect du liquide est typiquement caractérisé par son caractère hémorragique, surtout à distance de la période menstruelle au cours de laquelle un reflux fréquent du liquide menstruel apporte sa contribution.
Le volume du LP traduit dans une certaine mesure l'importance de la réaction inflammatoire ; des cas de véritable ascite ont été rapportés chez des femmes présentant une endométriose (127, 128). Il parait donc nécessaire au cours de toute cœlioscopie mettant en évidence une endométriose de décrire l'aspect et mesurer le volume du LP, ce qui peut fournir un argument supplémentaire au mordent du choix stratégique; une diminution du volume péritonéal peut être observée, lors de contrôles après traitement médical (129).

B. LA POPULATION CELLULAIRE :

Les modifications de la cellularité du LP en cas d'endométriose sont celles dont le rôle est le plus déterminant en raison de l'activité propre de certaines cellules et des substances qu'elles sont susceptibles de libérer. Globalement, si la population cellulaire est augmentée en valeur absolue en cas d'endométriose, en comparaison avec celle de femmes fertiles, par contre, la concentration cellulaire qui dépend du volume du LP n'est pas constamment accrue. Ici encore la question du groupe contrôle se pose; on retrouve 7 fois plus d'éléments cellulaires en cas d'endométriose par rapport au groupe témoin fertile, mais seulement 2 fois plus par rapport au groupe témoin infertile sans endométriose ( 130).
Les cellules endométriales proviennent soit de l'endomètre, apportées par le flux menstruel rétrograde, soit de la desquamation des foyers d'endomètre ectopique, mais cette dernière source est probablement temporaire, car les implants sont habituellement rapidement entourés de cellules mésothéliales et donc, en quelque sorte, sous-péritonéaux .
En l'absence d'endométriose visible, des cellules endométriales sont retrouvées chez près de 10%des patientes (131, 132), mais en cas d'endométriose, 2 à 3 fois plus de LP contiennent des cellules endométriales et le pourcentage de prélèvements positifs varie de 19 à 53% (132, 133) lorsque des lésions endométriosiques pelviennes sont objectivées. Le lavage utérin avec reflux menstruel augmente encore ce pourcentage en cas d'endométriose par rapport au groupe témoin, traduisant probablement chez les femmes atteintes une plus grande "permissivité" tubaire au reflux (132). La cytologie du LP ne permet donc au mieux de retrouver des cellules endométriales que chez environ 50% des patientes présentant une endométriose: il s'agit donc d'un complément diagnostique coelioscopique ni sensible ni spécifique.

Les cellules immune compétentes constituent le contingent cellulaire le par des macrophages (50 à 90% de la population cellulaire) et des lymphocytes. De nombreux travaux attribuent à ces cellules un rôle clé dans l'endométriose; en effet, l'augmentation des leucocytes du LP, portant en fait sur la composante macrophagique, traduirait une réaction péritonéale à la présence de l'endomètre ectopique; elle peut aussi être secondaire aux débris menstruels présents dans le LP et apportés par le reflux menstruel.
Cette réaction entraînerait une activation macrophagique dont les conséquentes seront détaillées; elle se traduit d'une part par la synthèse d'un certain nombre de substances susceptibles d'interférer avec les différentes étapes de la fécondation et d'autre part, par l'augmentation des propriétés phagocytaires de ces cellules dont l'effet peut être également délétère pour la fertilité. Ces substances sont aussi capables, comme nous l'avons vu, de favoriser non seulement l'adhésion des cellules endométriales et de favoriser la constitution de nouveaux implants, mais aussi d'entretenir et de favoriser la croissance des lésions existantes : il s'agit donc d'un phénomène véritablement auto- entretenu.
Les macrophages ont un nombre et une concentration augmentés en cas d'endométriose (134, 135); mais le fait essentiel, responsable de leur pathogénicité, est l'augmentation de leur état d'activation, mise en évidence par le marquage histologique de différentes activités enzymatiques: phosphatages acides, protéases, peptidases retrouvées par plusieurs auteurs (136, 137).
Les Lymphocytes. identifiés par les marqueurs de membrane, sont essentiellement des Lymphocytes B et des Lymphocytes T, dont la sous population amplificatrice marquée par CD4 est représentée (138); des cellules type NK (Natural Killer) ont aussi été mises en évidence (138)

C. LES SUBSTANCES SOLUBLES

Un grand nombre de substances ont été mises en évidence dans le LP de patientes porteuses d'endométriose. Schématiquement, on peut les classer en trois groupes en tenant compte du lieu de leur synthèse et de leur rôle dans la physiopathologie de la stérilité de l'endométriose

-1. Les produits de synthèse des cellules immuno-compétentes activées : ils sont fortement soupçonnés d'intervenir directement dans la pathogénie de la stérilité liée à l'endométriose; on peut en rapprocher les prostaglandines, dans la mesure où elles peuvent aussi, mais non exclusivement, être produites par les cellules immuno-compétentes.
-2. Les substances solubles susceptibles de représenter des marqueurs du tissu endométrial dans la cavité péritonéale et pouvant ainsi constituer une aide au diagnostic et si possible corrélées à l'activité et à la sévérité des lésions
-3. Les protéines sériques liées au système immunitaire, peuvent être aussi évaluées dans le LP.

1. Les substances relarguées par les cellules immuno-compétentes du LP

Les monokines sont des facteurs de croissance et de différenciation cellulaire relargués par les macrophages activés.
L'IL-1 a été retrouvée dans le liquide péritonéal (139). Elle a, parmi ses propriétés, la capacité d'activer les Lymphocytes T et d'induire la synthèse de PGE-2 et du FGF (Fibroblast Growth Factor.
Le TNF ou cachectine, aussi produit par les macrophages au cours de la réaction inflammatoire, a été retrouvé à des concentrations plus grandes en cas d'endométriose modérée ou sévère(140). Toutefois la technique utilisée par les auteurs fait appel à des lignées cellulaires dépendantes pour leur croissance d'un de ces facteurs, si bien que les dosages de ces monokines suscitent les mêmes réserves que tous ceux obtenus par des techniques biologiques. Plus récemment, l'activité TNF dans le liquide péritonéal a été retrouvée significativement plus élevée chez des patientes présentant des lésions endométriosiques par rapport à des femmes sans endométriose (141). Le TNF alpha est susceptible de favoriser l'adhésion des cellules du stroma endométrial dans un système in vitro (142).
On peut rapprocher des monokines le MGDF (Macrophage Derivated Growth Factor); il a aussi été mis en évidence à la suite de culture in vitro de macrophages provenant du liquide péritonéal de patientes présentant une endométriose (143). Ce facteur pourrait contribuer au développement et au maintien des lésions endométriosiques.
La fibronectine est un autre facteur de croissance produit en plus grande quantité par ces macrophages (144). La concentration de fibronectine est cependant abaissée dans le liquide péritonéal en cas d'endométriose, car elle est soluble en se déposant et quitte plus rapidement le liquide péritonéal. Cette augmentation de la synthèse pourrait contribuer à la formation d'adhérences et à la fibrose réactionnelle observées au contact des lésions endométriosiques; elle pourrait également influencer l'implantation des cellules endométriales et leur croissance ultérieure au sein du pelvis.
Parmi les lymphokines, l'IL2 a été mise en évidence dans le liquide péritonéal des patientes présentant une endométriose (138).
Des facteurs angiogéniques ont aussi été retrouvés dans le liquide péritonéal de femmes présentant une endométriose (39).
Les prostaglandines retrouvées dans le liquide péritonéal ne sont pas exclusivement produites par les cellules immuno-compétentes, il paraît logique cependant de les envisager dans ce chapitre. Depuis le travail de Meldrum en 1977 (145) reliant l'infertilité de l'endométriose à une concentration accrue de certaines prostaglandines et dérivés prostanoïdes dans le liquide péritonéal, de nombreuses évaluations contradictoires ont été publiées, à tel point qu'il est difficile aujourd'hui encore d'avoir une opinion claire et précise. Cela tient non seulement aux aspects méthodologiques, mais aussi au caractère protéiforme des lésions endométriosiques et à l'origine variable des prostaglandines retrouvées dans le liquide péritonéal. Au plan méthodologique, le dosage des prostaglandines et de leurs dérivés s'avère délicat; il dépend notamment de la manière dont le liquide péritonéal a été prélevé (contamination éventuelle) et conservé. De plus les critères de constitution du groupe contrôle, les types de lésions endométriosiques retenues et la phase du cycle considérée, jouent un rôle important Les prostaglandines retrouvées dans le liquide péritonéal peuvent provenir de différentes sources : il s'agit principalement du péritoine lui-même, des ovaires, du liquide menstruel ayant régurgité et bien sûr, des lésions endométriosiques (118, 81).
Ce sont les lésions les plus actives qui produisent le plus de prostaglandines, d'ailleurs en moindre quantité que le tissu endométrial eutopique prélevé au même moment (81). Peu d'études font référence aux types exacts de lésions considérées; elles ne tiennent pas compte non plus des formes atypiques de l'endométriose; la seule précision habituellement apportée est la sévérité de l'affection selon les classifications en usage (principalement celles de l'American Fertility Society) qui sont en outre subjectives et ne tiennent pas compte de l'activité biologique variable du tissu endométriosique. L'origine variée des prostaglandines peut donc en partie expliquer les résultats contradictoires de leur dosage dans le liquide péritonéal, en cas d'endométriose, et la non spécificité de cette évaluation qui ne retrouverait un intérêt qu'en cas de volume de tissu endométriosique actif significatif.
Pourtant les prostaglandines et leurs dérivés sont susceptibles de modifier la contractilité tubaire et utérine, d'affecter la fonction ovarienne (rupture folliculaire, stéroïdogénèse, lutéolyse ?), la motilité des spermatozoïdes et aussi d'altérer la croissance de l'embryon. C'est dire que les prostaglandines sont, en théorie, susceptibles de jouer un rôle déterminant dans la pathogénie non seulement des aigles pelviennes, mais aussi de la stérilité.
Expérimentalement, on a pu mettre en évidence une augmentation de PGF chez des lapines avec une endométriose induite chirurgicalement (94). On retrouve aussi chez le singe une augmentation de PGF2 dans les mêmes conditions expérimentales (26).
Chez la femme, nous l'avons vu, les résultats sont contradictoires et difficiles à comparer compte-tenu des nombreux paramètres en cause. On peut en schématisant retenir que les PGs du groupe 2 sont augmentées dans certaines études (146, 147), surtout en phase lutéale (148),ce qui confirme des travaux antérieurs qui avaient montré que les taux de PGs endométriales augmentent avec les taux d'estradiol, mais que les plus grandes concentrations survenaient quand la progestérone était présente (149).
L'augmentation des PGs n'est pas toujours corrélée avec la gravité des lésions (148), mais pour les études qui ont retrouvé un accroissement des concentrations, il s'agit surtout des formes modérées ou sévères (150). Les principales variétés dont l'augmentation a été retrouvée, sont PGF2 (146, 147, 148), PGE2 (151), 6 keto PGF1 et TBX2 (150 119 148) Comme autant d'études ne retrouvent pas d'augmentation (136, 152, 135), il est bien difficile de conclure sur le rôle réel des PGs dans l'infertilité possiblement induite par l'endométriose, malgré des mécanismes pathogéniques séduisants. On manque d'études contrôlées comparant les concentrations des PGs en cas d'endométriose soit chez des femmes fertiles et infertiles, soit avant et après traitement en fonction de la survenue d'une conception. La détermination de la concentration en PGF2 pourrait cependant présenter une certaine valeur pronostique (147), mais dans cette étude le nombre de cas est réduit

2. Les substances susceptibles d'être des marqueurs de la présence de tissu endométriosique

D'autres substances ont été évaluées dans le liquide péritonéal en cas de lésions endométriosiques. Leur intérêt principal est qu'elles pourraient être des "marqueurs" spécifiques de l'endométriose localement pouvant aider à son diagnostic.
- La prolactine sécrétée par l'endomètre normal en phase lutéale n'a pas été retrouvée augmentée dans le liquide péritonéal (120), pourtant elle aurait pu représenter un marqueur intéressant, mais l'endomètre ectopique ne produit probablement que de trop faibles quantités
- Les protéines dépendantes de la progestérone, sécrétées par l'endomètre (PEP)apparaissent plus intéressantes à doser. En phase lutéale, lorsque l'endométriose est modérée ou sévère, les taux de PEP sont multipliés par 10 par rapport aux contrôles et aux formes mineures d'endométriose (121). Selon le même auteur, la quantité de PEP présente dans le liquide péritonéal refléterait donc dans une certaine mesure, l'étendue des lésions.
Récemment il a été montré que le tissu endométriosique était susceptible de synthétiser et de libérer des polypeptides différents de ceux provenant de l'endomètre (153); il s'agit là d'une voie de recherche pouvant éventuellement aboutir à la mise au point de marqueurs véritablement spécifiques, si ces travaux sont confirmés. Mais si l'on admet que le tissu endométriosique n'est pas différent de l'endomètre lui-même, il est difficile de concevoir qu'il est susceptible de synthétiser des protéines spécifiques.
- L'EGF (Epidermal Growth Factor), facteur de croissance peptidique, est augmenté dans le liquide péritonéal durant la phase lutéale; mais cette augmentation touche autant de femmes sans endométriose, que celles porteuses de lésions (148). Bien que l'EGF puisse faciliter la production de PGs par certaines cellules, aucune corrélation n'a été retrouvée dans le liquide péritonéal entre les taux d'EGF et celui des PGs. L'EGF est également susceptible de moduler l'induction des récepteurs aux gonadotrophines de cellules de la granulosa en culture.
- Le CA-125, antigène défini par un anticorps monoclonal OC 125, a été dosé dans le liquide péritonéal (155, 156, 157, 158). Les données concernant les femmes supposées fertiles sont rapportées dans le tableau XV. Une augmentation est retrouvée dans certains cas d'endométriose(156), mais ce dosage n'est ni spécifique ni très sensible pour le diagnostic d'endométriose. Les valeurs retrouvées sont en général très élevées (Williams 88) et aux fortes dilutions les capacités de liaison semblent diminuées sans que l'origine de l'interférence ne soit connue (155). Il semble, d'autre part, que l'inflammation rencontrée en cas d'endométriose ne soit susceptible d'augmenter l'absorption du CA-125 du liquide péritonéal, car il s'agit d'une glycoprotéine ayant un poids moléculaire supérieur à 200 000 (159). Pour d'autres auteurs, au contraire, le dosage devient significatif pour des dilutions supérieures à 1/50 (160).
On peut cependant imaginer qu'il sera possible d'identifier d'autres protéines de surface des cellules plus spécifiques de l'endométriose(159)

Tableau XV
Dosage du Ca-125 dans le liquide péritonéal de femmes supposées fertiles

3. Les protéines sériques présentes dans le liquide péritonéal

- Les inhibiteurs des protéases sont abaissés dans le liquide péritonéal en cas d'endométriose
- L'activité fibrinolytique dans le liquide péritonéal n'est pas significativement modifiée en cas d'endométriose (163, 96), alors qu'elle est réduite d'au moins 50% en présence d'adhérences pelviennes (163).
- Les immunoglobulines sont présentes dans le liquide péritonéal, mais les résultats sont contradictoires en cas d'endométriose les IgA et IgE (en phase folliculaire)peuvent être soit diminuées (164), soit augmentées en ce qui concerne les IgA (165).
- Les fractions C3 et C4 du complément donnent les mêmes résultats contradictoires avec des valeurs augmentées (131, 176) ou diminuées (166, 164).

Les principales substances, en dehors des prostaglandines et du CA-125, évaluées dans le liquide péritonéal sont rappelées dans le tableau XVI.

Tableau XVI

Données concernant les principales substances évaluées dans le liquide péritonéal des patientes présentant une endométriose

D. LE RÔLE PHYSIOLOGIQUE DU LIQUIDE PÉRITONÉAL

Le rôle physiologique du liquide péritonéal peut schématiquement être divisé en trois rubriques

-Rôle de défense vis-à-vis des agressions infectieuses ou chimiques grâce à son contingent cellulaire et à des substances libérées mettant en jeu la phagocytose et une cascade de phénomènes immunologiques.
- Rôle de réparation des traumatismes péritonéaux et limitation des processus adhérentiels par la mise en jeu d'enzymes protéolytiques et des activateurs du plasminogène.
- Rôle direct et indirect en reproduction puisque de nombreux événements essentiels se déroulent à son contact ou sont soumis à son influence. Il s'agit, par exemple, de la motilité et de la survie des spermatozoïdes dans le liquide péritonéal lui-même, de la maturation folliculaire, de l'expulsion et de la captation de l'ovocyte, de la fécondation, du développement initial de l'embryon et de son transport.
Toute altération modifiant de manière permanente la composition du liquide péritonéal, par la présence de substances toxiques, ou par l'augmentation de la concentration de produits actifs normalement présents, est susceptible de perturber l'un ou plusieurs de ces événements: ce concept permet ainsi d'expliquer certaines hypofertilités plus ou moins marquées, observées chez des femmes présentant une endométriose pelvienne, une inflammation chronique ou chez des couples dont l'infécondité apparaît inexpliquée (124).

E. LES EFFETS DÉLÉTÈRES POTENTIELS

Les altérations du liquide péritonéal peuvent ou favoriser le développement des lésions endométriosiques à son contact (les facteurs en jeu ont déjà été analysés), réalisant un système auto-entretenu, ou entraîner des perturbations de divers processus de la reproduction, susceptibles d'expliquer l'hypofertilité associée à l'endométriose. C'est ce dernier point qui a focalisé la plupart des travaux.
Les relations entre l'endométriose et l'hypofertilité sont encore bien incertaines tant au plan épidémiologique qu'aux plans physiopathogéniques et thérapeutiques, en particulier pour les lésions les moins sévères.
De nombreuses hypothèses ont été proposées pour déterminer par quel mécanisme l'endométriose était susceptible d'altérer la fertilité. Le liquide péritonéal, dont nous avons rappelé le rôle physiologique en reproduction, est concerné en cas de lésions pelviennes superficielles.
Même si les multiples perturbations du liquide péritonéal, ne sont pas constamment retrouvées ou ne sont pas souvent spécifiques à l'endométriose, elles peuvent aider à mieux discerner divers effets délétères possibles. Elles peuvent affecter, en théorie, le transport et la survie des spermatozoïdes, la maturation de l'ovocyte au sein du follicule lui-même, la rupture folliculaire etle fonctionnement du corps jaune, la capture de l'ovocyte par le pavillon tubaire, les interactions spermatozoïdes-ovocyte ainsi que le développement embryonnaire initial et son transport tubaire, voire enfin l'implantation (Schéma).

Transport des spermatozoïdes

Migration de l'embryon
Développement embryonnaire
Fécondation de l'ovocyte
Captation ovocytaire
Fonctionnement du corps jaune
Rupture folliculaire
Maturation de l'ovocyte
Implantation de l'embryon
Survie des spermatozoïdes
Capacitation des spermatozoïdes

Parmi les diverses anomalies du liquide péritonéal évoquées précédemment, il faut retenir le rôle souvent énoncé, mais controversé, des prostaglandines et surtout celui direct ou indirect des macrophages.
- Les spermatozoïdes semblent être en moins grande quantité dans le liquide péritonéal en cas d'endométriose (167), mais leur présence a une certaine valeur pronostique (168).
Leur motilité a été retrouvée diminuée (169, 170), voire absente(171). Parfois, cependant, elle ne semble pas modifiée (172, 173).Les prostaglandines F2 pourraient être l'une des causes de cette réduction de la motilité (174).
La phagocytose des spermatozoïdes par les macrophages est apparue augmentée (175).
Plus récemment, une étude a montré que les spermatozoïdes capacités n'étaient pas affectés par le liquide péritonéal provenant de femmes présentant une endométriose (176).
De même, il n'a pas été constaté d'augmentation significative des anticorps anti-spermatozoïdes dans le liquide péritonéal en cas d'endométriose (177).
- La captation ovocytaire par le pavillon apparaît perturbée dans le modèle du hamster, et une macro-molécule, présente dans le liquide péritonéal. mais non encore identifiée. pourrait être en cause (122). Il reste à démontrer que le même phénomène se produit chez la femme; si cette hypothèse était démontrée, cela permettrait de comprendre la survenue de grossesses spontanées observées après une simple hystérographie ou une hydrotubation per coelioscopique chez des femmes hypofertiles atteintes d'endométriose.
- Les interactions spermatozoïdes,ovocyte ont été étudiées par le test d'Hamster dont la signification est controversée.
Un facteur inhibant la fécondation (F.I.F. ) serait responsable d'une diminution de la pénétration (135, 178, 179).Quand le liquide péritonéal est soumis à la chaleur, il perd ses effets délétères (180,181).
- Le développement embryonnaire initial peut être altéré par tous les facteurs cytotoxiques mis en évidence dans le liquide péritonéal, comme par exemple l'interleukine 1(139) ou le TNF (140). L'embryon de souris est affecté par la cytotoxicité du liquide péritonéal, même après filtration ou test à la chaleur (137). Des effets néfastes ont également été retrouvés dansune autre étude (182). Chez la lapine cet effet toxique n'a pas été observé (96).Dans le modèle du hamster, le liquide péritonéal provenant de femmes ayant une endométriose diminue in vivo les performances des animaux (183). Chez la femme, les bons résultats du GIFT. qui n'empêche pas les gamètes et l'embryon d'être exposés au milieu tubaire soumis éventuellement aux effets néfastes des produits présents dans le liquide péritonéal, ne permettent pas de soutenir cette hypothèse. On peut tout au moins conclure de l'expérience du GIFT que le milieu tubaire est peu modifié par le milieu péritonéal.
- Les autres anomalies du fonctionnement ovarien concernant le développement folliculaire, le LUE syndrome ou le corps jaune seront envisagées dans le chapitre sur la fertilité, dans la mesure où leur survenue en raison de l'endométriose n'est pas démontrée.

4. Les modifications systémiques:

Dès 1980, l'hypothèse de l'implication du système immunologique dans la pathogénie de l'hypofertilité liée à l'endométriose a été émise (184).
Depuis, divers travaux in-vitro sont venus soutenir cette hypothèse, démontrant une élévation des concentrations sériques des anticorps endométriaux chez les patientes présentant une endométriose en utilisant des méthodes indirectes. Ces anticorps pourraient interagir avec l'endomètre eutopique et interférer avec l'implantation des embryons, voire être responsables d'avortements spontanés ultérieurs; mais la signification clinique de ces anticorps anti-endométriaux, retrouvés par d'autres auteurs, n'a pas encore été établie (185, 186). Certains, au contraire, n'ont pas retrouvé d'immuno-réactivité particulière pour les anticorps anti-endométriaux (187).Ces différences sont liées à des problèmes méthodologiques (188); mais surtout aux méthodes de dosages qui ne sont pas encore suffisamment spécifiques et auxantigènes (vis-à-vis desquels sont dirigés les anticorps) qui ne sont pas encore identifiés. Ces anticorps peuvent être de simples marqueurs non spécifiques de l'inflammation ou peuvent plus simplement représenter une réponse immunologique à la présence de cellules endométriales, apportées par le reflux menstruel dans le liquide péritonéal.
Les anticorps anti-endométriaux plasmatiques ont montré une meilleure sensibilité (83,1%) et une meilleure spécificité (78, 8%)que le Ca-125 pour la détection de 1'endométriose (189).
Ces constatations, et la baisse des taux d'anticorps anti-endométriaux sous diverses formes de traitements médicaux, conduisent certains à penser qu'ils peuvent être utilisés pour contrôler la bonne efficacité de ces traitements.
Des anticorps de type IgG et IgA ont été détectés dans l'endomètre de 10 patientes présentant une endométriose (190) ainsique les compléments C3 et C4 (132). D'autres auteurs n'ont pas retrouvé de dépôt spécifique de complément au niveau de l'épithélium glandulaire de l'endomètre chez les patientes présentant une endométriose. La recherche d'anticorps cardiolipine a conduit aux mêmes controverses. Certains ont relevé une légère augmentation, non significative, de ces anticorps (191);d'autres, au contraire, ont trouvé une augmentation significative de ces anticorps par rapport au groupe témoin, chez des femmes présentant une endométriose ou un lupus érythémateux (192).
Des études ont montré que le sérum de patientes atteintes d'endométriose était capable de démontrer une certaine toxicité vis-à-vis du développement embryonnaire in-vitro de divers animaux (193, 194). Cette activité toxique est retrouvée pour les sérums provenant de patientes ayant une endométriose minime ou légère (194). Cette observation a permis de spéculer qu'il y avait là un mécanisme possible pouvant expliquer l'hypofertilité de ces patientes (194). Le même fait a été constaté sur l'embryon de souris à 2 cellules (195). Dans cette étude, portant sur 10 patientes avec des lésions endométriosiques de gravités variables, l'embryotoxicité disparaît, après traitement des patientes par le danazol ou un analogue de la Gn-RH (195). Il faut cependant admettre qu'il existe de nombreux facteurs non spécifiques, possédant une activité embryotoxique, susceptibles d'être présents dans le sang ou apportés par les différentes manipulations (36).

5 Les effets délétères induits:

A. SUR LE TISSU ENDOMÉTRIOSIQUE ET SON ÉVOLUTION:

Divers facteurs provenant soit du tissu endométriosique lui-même, soit des tissus voisins sièges d'une réaction inflammatoire, soit enfin du liquide péritonéal (dont les nombreuses perturbations ont été rappelées) sont susceptibles de favoriser non seulement la greffe de nouveaux implants, mais aussi la croissance des lésions existantes.. Ils ont été envisagés dans les chapitres concernant les mécanismes intervenant dans la survenue et l'évolution naturelle de l'endométriose.

B. LES ALGIES PELVIENNES:

La physiopathogénie des algies pelviennes associées à l'endométriose est imparfaitement connue, d'autant plus qu'il n'existe pas de corrélation entre l'existence de douleurs et l'étendue des lésions. La distorsion des organes, liée à la fibrose ou aux adhérences, l'inflammation associée et l'augmentation, dans certains cas, de la synthèse des prostaglandines sont les mécanismes les plus souvent évoqués.

C. LA FERTILITÉ :

De même, le mécanisme exact de l'hypofertilité rencontrée chez les patientes présentant une endométriose, est le plus souvent méconnu, en dehors des cas où des lésions sévères entraînent des altérations mécaniques des annexes suffisamment importantes pour gêner leur fonctionnement normal. Dans les autres cas, surtout pour les lésions péritonéales peu sévères, de nombreuses perturbations de l'environnement pelvien et du liquide péritonéal, en particulier, ont été mises en évidence.
Beaucoup d'entre elles ne sont pas spécifiques à l'endométriose, d'autres n'ont été retrouvées que sur certains modèles animaux, d'autres enfin ne sont pour l'instant que des spéculations. Les difficultés méthodologiques propres à l'identification de certaines anomalies, la diversité des lésions endométriosiques rencontrées et les difficultés pour réaliser chez la femme des études correctement contrôlées(constitution de groupe témoins appropriés) expliquent, pourquoi encore aujourd'hui, tant d'incertitudes demeurent.

SYNTHÈSE

Au cours de cette dernière décennie, de multiples travaux se sont attachés, grâce aux progrès des moyens de recherche, à déterminer les effets biologiques délétères directs ou indirects des lésions endométriosiques, pour expliquer non seulement la symptomatologie attribuée à l'endométriose, mais aussi pour mettre au point de nouveaux moyens diagnostiques moins invasifs, sensibles et spécifiques et peut-être aussi pour trouver de nouvelles approches thérapeutiques plus spécifiques que l'exérèse chirurgicale des lésions ou la transformation du milieu hormonal normal en un climat hypo-estrogénique plus ou moins marqué.
Le tissu endométriosique est capable, s'il est suffisamment différencié, de sécréter diverses substances. Ainsi, les prostaglandines, à condition que leur synthèse soit suffisante, apparaissent à l'heure actuelle comme les seuls agents susceptibles de jouer un rôle dans les effets délétères attribués à l'endométriose.
Les modifications des tissus où les lésions sont implantées (surtout à leur contact) jouent un rôle important, en particulier quand l'inflammation ou les phénomènes de fibrose sont marqués, pour expliquer par exemple des douleurs spontanées ou provoquées.
Les modifications du liquide péritonéal sont nombreuses et, pour certaines, mieux évaluées. Elles jouent, très probablement, un rôle pour expliquer certaines hypofertilités, mais elles doivent faire la preuve qu'elles sont bien la conséquence et non la cause de l'endométriose. Il n'existe pas, non plus, aujourd'hui suffisamment de preuves cliniques démontrant que la correction de ces anomalies, induites par un traitement reconnu, restaure de manière significative la fertilité. C'est pourquoi il n'y a pas encore d'application pratique réelle à toutes les recherches fondamentales évoquées, ni sur un plan diagnostique ni sur un plan thérapeutique. A n'en pas douter, elles viendront, dans un proche avenir, si elles sont poursuivies. Elles permettent cependant de mieux comprendre les interactions entre les lésions endométriosiques péritonéales et leur environnement.
Les modifications systémiques représentent un champ majeur de recherche fondamentale et d'applications pratiques potentielles. Elles n'en sont cependant qu'à leur début, mais les perspectives sont suffisamment attrayantes pour qu'elles se multiplient et puissent déboucher un jour sur la mise au point de méthodes diagnostiques pratiquées au niveau du sérum lui-même des patientes.

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