Les endométrioses

Sommaire

Les marqueurs biologiques

Le diagnostic de l'endométriose repose, aujourd'hui encore essentiellement sur la coelioscopie, mais son caractère invasif limite son emploi non seulement en pratique courante où elle n'est réalisée que pour des raisons sérieuses et en cas de forte suspicion, mais surtout pour les études épidémiologiques dont les données sont limitées pour la population générale.

La mise au point d'un marqueur plasmatique spécifique de l'endométriose représenterait donc un grand progrès pour le diagnostic, le traitement et les études épidémiologiques.

Le CA­125 est apparu comme un marqueur potentiel de l'endométriose sévère dans les premières séries publiées (1,2).

Qu'en est­il aujourd'hui de l'intérêt de ce marqueur tumoral pour l'endométriose à la lumière des données les plus récentes ?

Le CA­125 a été dosé non seulement dans le plasma, mais aussi dans le liquide péritonéal, le liquide des kystes et le liquide menstruel; nous n'aborderons dans cette courte revue que son dosage surtout au niveau du plasma.

On fonde également beaucoup d'espoirs dans le domaine immunologique sur la recherche d'un anticorps spécifique.

1. Le CA­125

a. Rappel sur le CA­125

Le CA­125 est une glycoprotéine complexe connue depuis 1980.Il s'agit d'un déterminant antigénique de différenciation coelomique reconnu par l'anticorps monoclonal OC 125 (3).

Identifié à la surface de différentes cellules épithéliales, il est produit par ces mêmes cellules dans de nombreux tissus et est donc principalement associé aux tumeurs épithéliales. Il est ainsi produit aussi par l'endomètre, comme cela a été démontré par des études in vitro (4) et la décidue (5). Il est aussi normalement retrouvé dans tous les autres tissus d'origine mullérienne comme l'endothélium tubaire et l'endocol (6) mais aussi les cellules mésothéliales du péritoine (6).

Sa demi-vie varie de 4 à 8 heures.

Les taux physiologiques: Le taux normal supérieur généralement admis est de 35 UI/ml.

Dans une étude portant sur 1478 femmes de 40 ans ou plus, les taux moyens plasmatiques de CA­125 retrouvés sont significativement différents (p <0,0001) entre les femmes préménopausiques (n = 1098) et les femmes postménopausiques (n = 380) (16,6 U.I/ml vs 13,8 U.I/ml) (7); 5,8 % des femmes préménopausiques ont un taux supérieur à 35 U.I/ml; chez 574 femmes, pour lesquelles le jour du cycle fut noté, aucune différence significative n'est retrouvée par une analyse de variance en fonction du jour ou de la période du cycle (7).

Des variations au cours du cycle ont été recherchées dans d'autres études. Le CA 125 a été noté significativement augmenté durant la première semaine du cycle chez 16 femmes ayant un cycle ovulatoire et chez 12 femmes anovulatoires (8); dans cette même étude, une corrélation négative (r =­0,48) entre le taux de progestérone et le CA 125, exprimé en pourcentage de la valeur moyenne individuelle a été notée, alors qu'aucune corrélation n'a été retrouvée avec le taux plasmatique d'estradiol (8).

Dans une autre étude portant sur 53 patientes subissant une hystérectomie, les taux plasmatiques les plus élevés sont rencontrés dans la phase prémenstruelle (9), alors que chez 9 volontaires saines, c'est en phase menstruelle que les taux ont été les plus élevés (9).

Finalement, on peut retenir que moins de 1 à 3 % des femmes apparemment normales ont un taux plasmatique de CA 125 > 35 U.I/ml (10).

Les facteurs influençant le taux de CA­125 sont nombreux.

La grossesse est susceptible d'augmenter le taux plasmatique de CA­125, tout au moins durant le premier trimestre; 11 femmes devant subir une interruption de grossesse ont un taux moyen de 53,6 U.I/ml alors que 8 sur 11 ont un taux supérieur à 35 U.I/ml (10); la mesure du CA 125 dans les tissus suggère que l'augmentation plasmatique observée provient de la contribution de la décidue (10).

Dans une étude portant sur 2550 femmes volontaires saines, les taux plasmatiques de CA 125 sont plus faibles chez les femmes postménopausiques et chez celles, quel que soit leur état physiologique, qui ont subi une hystérectomie il" montrant que l'endomètre joue un rôle significatif dans la production globale de CA 125; si bien qu'en cas d'hystérectomie la limite supérieure des taux normaux pour les femmes préménopausiques devrait être abaissée à 26 U.I/ml (11).

5 femmes devant subir une hystérectomie ont été prospectivement étudiées lors d'un cycle spontané et lors d'un cycle avec stimulation ovarienne avant et après l'hystérectomie (12); les taux plasmatiques de CA 125 sont significativement augmentés lors de la stimulation que l'utérus soit présent ou non. Pour ces auteurs, cela démontre dans ces cas la part prépondérante des ovaires comme source du CA 125.

Diverses situations où le CA 125 a été retrouvé augmenté :

En dehors du premier trimestre de la grossesse et de la stimulation ovarienne, le taux de CA 125 peut être augmenté dans diverses pathologies bénignes ou malignes. Toute chirurgie pelvienne est susceptible d'augmenter temporairement le CA 125 plasmatique.

Il est important de rappeler les affections bénignes ou malignes, en dehors de l'endométriose, au cours desquelles une augmentation du CA 125 plasmatique a pu être observée (Tableau IV).

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Tableau IV: Affections susceptibles d'augmenter le taux plasmatique du CA 125.

1 Affections bénignes extra-génitales: cirrhose pancréatite aiguë péritonite

2 Affections bénignes génitales: infection annexielle léiomyomes utérins tumeurs ovariennes bénignes (moins souvent) adénomyose

3 Affections malignes extra-génitales: cancer du poumon cancers digestifs (foie, pancréas, colon, rectum)

4 Affections malignes génitales: cancer épidermoïde de l'utérus cancer de l'endomètre (adénocarcinome) cancer de la trompe cancer du sein (métastase) cancer ovarien

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Parmi les affections gynécologiques bénignes, l'inflammation pelvienne aiguë est celle pour laquelle les données sont les plus consistantes. Ainsi dans une étude comparant le CA 125 chez 31 femmes présentant une infection pelvienne aiguë et 10 femmes subissant une stérilisation tuhaire,1/3 des patientes atteintes ont une augmentation du CA 125, surtout quand une oophorite est associée lie; le CA 125 baisse au fur et à mesure que les lésions régressent sous traitement antibiotique adéquat.

La connaissance des affections susceptibles d'augmenter le CA 125 est importante lors de la définition des groupes témoins.

b. CA 125 plasmatique et endométriose

De nombreuses publications ont évalué les taux de CA­125 non seulement dans le plasma mais aussi dans d'autres liquides. Nous centrerons cette revue non exhaustive sur les données concernant le plasma à la lumière des études les plus " classiques ", parmi les très nombreuses publiées depuis les années 80. L'origine du CA 125 provient non seulement des lésions endométriosiques mais aussi de l'endomètre, de l'ovaire, des cellules mésothéliales du péritoine et de l'inflammation qui accompagne l'endométriose. Mais l'ensemble des lésions endométriosiques ne démontrent pas la présence de CA 125; dans une étude, 10 % des biopsies de lésions endométriosiques seulement sont positives pour le CA 125 (14), Enfin, près de 3 % des femmes avec un pelvis apparemment normal ont des taux plasmatiques de CA 125 supérieurs à 35 U.I/ml.

On comprend dès lors qu'il faut s'attendre à une corrélation toute relative entre les taux de CA 125 et la présence de lésions endométriosiques.

Une méta-analyse concernant l'ensemble des patientes présentant une endométriose a été réalisée. En prenant 35 U.I/ml comme limite supérieure de la normale, une augmentation fut retrouvée chez 5 patientes sur 172 (2,9 %) ayant un pelvis normal et chez 142 sur 385 (38,9 %) ayant une endométriose prouvée par une coelioscopie Ail. En prenant comme limite supérieure 16 U.I/ml, une étude portant sur 82 endométrioses retrouve un taux de CA 125 augmenté chez 66 d'entre elles (76,7 %) (16).

Si l'on considère la valeur moyenne du CA 125, trois études aboutissent à des résultats contradictoires. Pour la première, comparant 37 femmes avec endométriose et 41 contrôles, les mesures ne sont pas significativement différentes, avec des valeurs respectives de CA125 de 23,45 U.I/ml et 17,88 U.I/ml (17); la deuxième en comparant 20 endométrioses et 20 contrôles, une différence significative est retrouvée (p < 0,05) avec des valeurs moyennes respectives de 14,3 U.I/ml et 10,85 U.I/ml (18); dans la troisième comparant 8 endométrioses avec 15 témoins, une différence significative (p < 0,01) est retrouvée avec des valeurs respectives de 54,8 U.I/ml et 10,5 U.I/ml, mais il s'agissait d'endométrioses stade III et IV (19).

Plus intéressant est de considérer la sensibilité, la spécificité et le rapport de vraisemblance (rapport sensibilité sur 1-spécificité); ils ont été rappelés dans une publication récente (15) et sont rapportés dans le tableau V.

Tableau V:

Sensibilité, spécificité et rapport de vraisemblance positif en prenant 35 U.l/ml comme valeur normale limite supérieure du CA­12525.

Ces études prenant en compte la totalité des patientes présentant une endométriose donnent des résultats contradictoires liés au fait qu'elles ne comprennent pas les mêmes pourcentages de degré de sévérité des lésions. Globalement la sensibilité est faible, la spécificité est meilleure mais peu d'études obtiennent un rapport de vraisemblance positif élevé c'est à dire suffisant pour avoir une valeur diagnostique.

Si la valeur normale limite supérieure choisie est 16 UI/ml, la sensibilité, la spécificité et le rapport de vraisemblance positif sont en général améliorés.

Selon le degré de gravité des lésions endométriosiques: la plupart des études utilisent la classification AFS révisée en 1985 pour regrouper les patientes selon la sévérité des lésions.

La corrélation entre le taux plasmatique de CA­ 125 et la sévérité des lésions est retrouvée dans une étude portant sur 46 femmes présentant une endométriose (22); le taux de CA 125 est corrélé avec le stade AFSr et aussi avec le diamètre cumulé des implants péritonéaux.

Une corrélation hautement significative est retrouvée dans deux autres études plus récentes (21,22). Les taux de positivité pour le groupe témoin (n = 38), le stade I (À = 18), le stade II (n = 13), le stade III (n = 35) et le stade IV (n = 15) ont été respectivement de 13 %, 28 %, 31 %, 68 % et 80 % (224; les taux étaient significativement plus élevés (p < 0,01) pour les stades III et IV.

Dans d'autres études, la corrélation n'est pas retrouvée pour les divers stades pris isolément, puisque les taux supérieurs à 35 UI/ml sont retrouvés dans 0 à 31 % pour les stades I et II et de 0 à 88 % pour les stades III et IV lise; si la valeur limite retenue est 16 UI/ml, les taux de positivité sont augmentés mais varient de 10 à 70 % pour les stades I et II et de 40 à 100 % pour les stades III et IV (15).

Si pour les stades I et II la différence n'est pas toujours significative avec les groupes témoins, elle l'est plus souvent pour les stades III et IV (1,21,22).

Les sensibilités, les spécificités et les rapports de vraisemblance positifs sont toujours supérieurs pour les stades III­IV et atteignent des valeurs intéressantes dans certaines études (1,20,22).

Si une valeur seuil de 16 U.I/ml est retenue, les performances sont légèrement améliorées.

Là encore les valeurs, quoique plus significatives pour les stades III et IV, sont insuffisantes tant pour le dépistage que pour le diagnostic individuel.

La présence d'adhérences a aussi été évaluée; une étude s'est attachée à corréler les taux de CA 125 et la présence d'adhérences (23). En cas d'adhérences (n = 40) les valeurs du CA 125 sont significativement plus hautes (p < 0,003) qu'en l'absence d'adhérences (n = 39) avec des valeurs moyennes respectives de 32,7 U.I/ml et 19,7 U.I/ml; ceci est vrai pour l'ensemble des patientes mais aussi pour le sous­groupe où le dosage a été effectué en phase menstruelle.

Une corrélation avec les symptômes a été recherchée; dans la même étude, portant sur 97 patientes, aucune corrélation ne fut retrouvée entre les scores de la dysménorrhée, de la dyspareunie ou des autres douleurs et les taux respectifs de CA 125 dans le plasma (23)

Une seule étude portant sur 100 femmes suivies pendant 1 an présentant une endométriose associée à une hypofertilité a essayé de corréler les résultats (en terme de conception) et les taux initiaux de CA 125 plasmatiques (24) : en cas de CA 125 élevé le taux de conception est significativement plus faible (45 %) que chez les femmes dont le taux est normal (63 %); le taux de conception est aussi plus bas chez celles où, après l'intervention, le taux initial élevé ne s'est pas abaissé après l'intervention. Les résultats de ce travail n'ont cependant pas fait l'objet de confirmation par d'autres études prospectives de ce type.

Selon le moment du cycle, on a recherché une sensibilité plus marquée du dosage.

L'élévation menstruelle du CA 125 plasmatique chez des femmes apparemment saines a conduit certains auteurs à comparer les concentrations plasmatiques du CA 125 à différents moments du cycle chez les femmes présentant des lésions endométriosiques.

Deux études semblent confirmer l'intérêt de doser le CA 125 durant la période menstruelle. La première, portant sur 15 femmes présentant une endométriose, montre que si le dosage du CA 125 peut aussi augmenter chez les femmes normales, dans les stades I et II, aucune positivité n'est retrouvée quand le dosage est effectué en dehors de la période menstruelle, alors que 62,5 % de valeurs supérieures à 35 U.I/ml sont retrouvées quand le dosage est effectué entre le deuxième et le quatrième jours du cycle (25); en prenant une valeur normale supérieure de 49 U.I/ml pendant la menstruation, les pourcentages de positivité sont alors de O % en cas de pelvis normal ou de myomes utérins (n = 5 et n = 4), de 50 % dans les stades I et II (n = 8), respectivement de 85,7 % dans les stades III et IV (n = 7) et de 100 % en cas d'adénomyose (n = 5) (25).

Une deuxième étude portant sur 65 femmes présentant des lésions endométriosiques montre que le dosage du CA 125 durant la période menstruelle préserve la spécificité et améliore la sensibilité surtout pour les stades I et II (26).

Une explication peut être fournie par la contribution de l'endomètre lui même, dont la production de CA 125 in vitro apparaît significativement augmentée, quel que soit le stéroïde ajouté au milieu de culture, quand l'endomètre provient de femmes présentant une endométriose plus sévère (15).

Au contraire, une troisième étude (49 endométrioses), si elle confirme que les taux de CA 125 sont significativement augmentés pendant la période menstruelle par rapport aux dosages effectués dans les autres phases du cycle pour les stades II à IV, ne constate pas d'amélioration significative en ce qui concerne la spécificité et la sensibilité (27).

Sous traitement, plusieurs études ont suivi l'évolution du CA 125 plasma.

Les analogues de la Gn-RH entraînent une diminution rapide et marquée du CA­125 (28 22 23 21). Il en est de même du danazol (23 21 29) bien que la diminution du taux d'estradiol soit moins forte, ce qui suggère un mécanisme d'action particulier (23). Après l'arrêt du traitement, avec la réapparition des cycles, les concentrations plasmatiques du CA 125 subissent une augmentation.

Il semble que la baisse du CA 125 soit moins constante sous traitement par une association estro-progestative (28) ou par l'acétate de médroxyprogestérone (29).

Il reste cependant à démontrer que le dosage du CA 125 est utile pour monitorer le traitement.

Pour le dépistage des récidives, une étude s'est attachée à évaluer l'intérêt du dosage du CA 125 plasmatique pour dépister les récidives (20); comparé à la récidive des douleurs et les données de l'examen clinique. Ce dosage a une spécificité supérieure (100 %) mais une sensibilité inférieure (14,8 %).

La coelioscopie est le seul examen capable d'affirmer la récidive des lésions; en cas de valeur élevée, le dosage du CA 125 semble plus pertinent que les autres paramètres pour poser l'indication d'une coelioscopie; au contraire, en cas de taux bas et en l'absence de douleurs, la coelioscopie peut être évitée.

Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces données.

c. Le CA­125 dans les autres liquides

Compte tenu des limites dans l'utilisation du dosage du CA 125 dans le plasma, d'autres liquides biologiques ont été évalués.

Le liquide péritonéal (LP) peut apparaître comme un site privilégié, puisque collectant directement la production de CA 125 par les implants superficiels pelviens péritonéaux ou ovariens; il faut cependant rappeler que d'autres sources contribuent à alimenter le pool de CA 125 retrouvé dans le LP: principalement le reflux menstruel, les ovaires et les cellules mésothéliales péritonéales, surtout en cas d'inflammation; les lésions endométriosiques sont par ailleurs inégalement capables de produire du CA 125. Il faut donc accepter des limites pour ce dosage.

De nombreuses publications ont rapporté les résultats du dosage du CA 125 dans le LP avec des résultats contradictoires. Un problème méthodologique concerne le dosage lui-même du CA 125 dont les concentrations peuvent parfois être très élevées; cela pose des problèmes de liaison de l'antigène selon le degré de dilution (surtout quand elle est en dessous de 1/50 (30), ce qui rend le dosage non fiable si le prélève ment n'est pas dilué au moins au 1/50 (30). Parmi les hypothèses proposées pour expliquer cette particularité du LP, ont été évoquées la présence de substance interférant avec le CA 125 et la présence de rentes molécules avec une forme de faible poids moléculaire davantage présente dans le LP. Dans le cas de l'endométriose, l'inflammation associée est susceptible d'augmenter l'absorption du CA 125 du LP, car il s'agit d'une glycoprotéine ayant un poids moléculaire supérieur à 200 000. D'autres suggèrent au contraire que les capacités de liaisons sont diminuées aux fortes dilutions sans que l'origine de l'interférence soit connue.

Les dosages portant sur le LP non dilué retrouvent en général des valeurs très élevées de CA 125 (par rapport à celles mesurées dans le plasma des mêmes femmes puisque près de 10 fois supérieures) mais elles n'ont pas été en mesure de démontrer une différence significative chez les patientes présentant une endométriose (18,22,31,32,34) ; ce dosage n'apparaît donc ni spécifique ni très sensible pour le diagnostic d'endométriose.

Seule l'étude la plus récente (33) démontre une plus grande sensibilité du dosage du CA 125 dans le LP en respectant une méthodologie de mesure adéquate; pour ces auteurs, le dosage du CA 125 dans le LP pourrait être utile pour la détection des formes les plus légères qui échappent au dosage plasmatique (33); le prélèvement de LP peut d'ailleurs être pratiqué par simple culdocenthèse; le dosage dans le plasma garderait son utilité pour la détection des formes les plus sévères.

Dans le liquide des endométriomes ovariens, le dosage de diverses substances, stéroïdiennes ou non, est pratiqué en France depuis près de 10 ans; il est classique d'admettre que les kystes endométriosiques contiennent de grandes quantités de CA 125 (34).

Dans une série de 29 kystes endométriosiques, en cou plant le dosage du CA 125, de l'estradiol et de la progestérone, il est possible d'atteindre une sensibilité et une spécificité de 100 % pour distinguer un kyste endométriosique de divers types de kystes fonctionnels hémorragiques qui peuvent être souvent pris, lors de la coelioscopie, pour des kystes endométriosiques (35). Cette étude n'a pas inclus d'autres types de kystes organiques.

Dans le liquide menstruel (LM), une étude a évalué le CA 125 et comparé sa sensibilité et sa spécificité avec son dosage dans le plasma chez 38 femmes présentant une endométriose et dans un groupe témoin de 30 femmes (36).

Pour le plasma, les mêmes résultats que ceux des études antérieures publiées sont retrouvés: une augmentation significative n'est retrouvée dans le plasma que pour les lésions les plus sévères. Le dosage du CA 125 dans le LM a une sensibilité de 0,60 et 0,72 respectivement pour les stades I et II et les stades III et IV; la spécificité est aussi plus grande dans le LM puisqu'elle atteint 0,89 (36). On peut alors imaginer la mise au point d'un " tampon test " surtout utile pour la détection des formes les moins sévères... mais ces données doivent être confirmées par d'autres études.

d. Commentaires

Le dosage plasmatique du CA 125 a laissé penser au début de son utilisation qu'il pouvait représenter ce marqueur. Cependant, les nombreuses études publiées démontrent que sa sensibilité n'est pas suffisante pour offrir un moyen de dépistage acceptable et que sa spécificité n'est pas non plus suffisante pour offrir un moyen de diagnostic individuel valable.

Le dosage du CA 125 dans d'autres liquides biologiques ne permet pas non plus à ce jour, de fournir une aide validée au diagnostic. Si les lésions les plus sévères, en particulier les lésions profondes et les endométriomes semblent plutôt augmenter le CA 125 plasmatique, les implants péritonéaux superficiels semblent plutôt modifier la concentration du CA 125 dans le LP. Pour ce dernier liquide une méthode de dosage appropriée doit être utilisée (43).
Le dosage couplé du CA 125, de l'estradiol et de la progestérone dans le liquide des kystes "chocolats" a une excellente sensibilité et spécificité pour différencier les endométriomes des kystes fonctionnels hémorragiques.

Le dosage du CA 125 dans le liquide menstruel demande à être davantage évalué.

Au plan pratique le dosage du CA 125 dans le plasma peut être utile en tant qu'argument supplémentaire pour poser l'indication d'une coelioscopie chez une femme qui présente des aigles pelviennes; ce dosage ne sera retrouvé élevé de manière significative que dans les formes les plus sévères pour lesquelles la cil nique, éventuellement aidée de l'échographie, est tout de même souvent évocatrice.
Pour le suivi thérapeutique et le dépistage des récidives de ces mêmes formes, ce dosage doit être validé, mais peut s'avérer utile dans des cas bien particuliers.

Pour les formes les moins sévères, le dosage du CA 125 n'apporte pas encore d'aide notable, à moins que son dosage dans d'autres liquides biologiques ne s'avère plus performant que dans le plasma.

2. Les autres marqueurs potentiels

De nombreux autres marqueurs ont été recherchés à divers niveaux. La difficulté est de trouver un marqueur qui n'interfère pas avec les marqueurs normaux produits par l'endomètre afin d'avoir une bonne spécificité. Une autre difficulté est de dissocier les phénomènes immunologiques qui sont liés réellement à la présence de lésions endométriosiques et ceux qui sont intervenus dans sa facilitation ou dans l'initiation de sa survenue.

Parmi les candidats potentiels figurent, bien sûr les anticorps anti-endométriaux, les macrophages et les monocytes dans le sang, les cellules NK, et diverses cytokines, prostaglandines, PP14 et dans le LP.

Les anticorps anti-endométriaux dosés dans le plasma semblent, selon une étude préliminaire, offrir une meilleure sensibilité que le CA­ 125 (37).

Tableau Corrélations cliniques des anticorps dans l'endométriose (37).

Compte tenu des enjeux en cause, il ne fait aucun doute qu'au cours des années à venir, les recherches seront nombreuses dans ce domaine.

3. Synthèse

Le diagnostic de l'endométriose repose essentiellement aujourd'hui encore sur la coelioscopie et sur l'histologie des formes atypiques ou non. Son caractère invasif impose, de la part du clinicien, de réunir le maximum d'arguments pour poser son indication avec une grande rigueur, de manière à ce que le pourcentage de patientes ayant des lésions prouvées d'endométriose soit optimal quand il est demandé avec cette arrière pensée diagnostique.

Les facteurs de risques connus, l'histoire de la maladie et l'examen clinique, trop souvent insuffisamment exploités, doivent, dans beaucoup de cas, permettre d'obtenir une suspicion assez forte pour conduire à des investigations complémentaires ciblées.

L'échographie et l'hystérographie donnent des images, de qualité variable, dont l'interprétation avec prudence peut permettre dans des cas particuliers de conforter cette suspicion.

Le dosage du CA 125 n'a pas encore apporté, compte tenu des données disponibles, tous les espoirs qu'il avait suscités; il doit lui aussi être demandé dans des cas bien particuliers et interprété en connaissant bien ses limites; il représente lui aussi un élément éventuel d'appoint et il ne faut pas lui demander plus. L'utilisation des dosages de deuxième génération ne semblent pas avoir améliorer les performances diagnostiques (38).

L'identification d'un marqueur plasmatique de l'endométriose représenterait un progrès considérable non seulement pour une meilleure connaissance de l'évolution naturelle et de l'épidémiologie de cette affection, mais aussi pour la réalisation d'un diagnostic plus simple et pour une meilleure prise en charge thérapeutique.

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