JTA 1997 - chapitre IV - ménopause :le traitement hormonal substitutif en pratique

HORMONOTHERAPIE SUBSTITUTIVE DE LA MENOPAUSE : LES DOSES MODEEREES D'ESTROGENES

L. BOUBLI, C. D'ERCOLE et G. PORCU* La Belle de Mai, Marseille.

L'hormonothérapie substitutive de la ménopause vise à pallier les conséquences de la faillite ovarienne. Elle est instituée souvent devant les manifestations les plus bruyantes de la carence estrogénique telles que les bouffées de chaleur mais en termes de santé publique, l'impact le plus déterminant est représenté par la prévention de la déperdition osseuse et des maladies cardiovasculaires.

Ces effets bénéfiques sont conditionnés en grande partie par la durée du traitement dont l'observance actuelle est encore insuffisante.

Par ailleurs, les traitements prolongés, laissent planer une incertitude quant au risque carcinologique, particulièrement mammaire.

Enfin, toutes les patientes ne sont pas égales aussi bien pour les conséquences potentielles de la carence estrogénique qu'en termes d'effets secondaires de la substitution hormonale. Les ressources thérapeutiques actuelles doivent permettre un traitement adapté pour chaque femme.

LES CONS&EACUTEQUENCES D&EACUTEFAVORABLES DE L'EFFET DOSE

Elles portent sur deux points :

- les effets secondaires traduisent un surdosage et peuvent être un facteur très péjoratif pour l'observance, d'autant qu'ils se produisent volontiers en début de traitement ;

- les manifestations à type de tension mammaire, pesanteur pelvienne, nervosisme sont retrouvées chez 5 à 35 % des patientes sous traitement hormonal substitutif [14].

Une étude d'Archer retrouve une incidence d'effets secondaires directement liée à la dose d'estrogènes [2].

Il faut cependant tenir compte de la possibilité de phénomènes hémorragiques intempestifs liés à une atrophie de l'endomètre par estrogénothérapie trop modérée associée à une composante progestative trop puissante.

Le risque carcinologique [11] est plus préoccupant. Il avait été étudié pour le cancer de l'endomètre.

Tableau I : Effet dose

Cet effet dose a surtout été évalué pour les estrogènes conjugués.

Cependant les doses pour lesquelles cet effet est noté sont nettement supérieures à celles utilisées actuellement pour l'hormonosubstitution, par ailleurs ces traitements n'incluaient pas toujours des progestatifs.

Une étude de Grady va dans le même sens avec un RR de 5,8 (IC 95 % 4,5-7,5) alors que la dose de 0,625 n'induisait qu'un RR de 3,4 (IC 2-5,6) [10].

Le risque de cancer du sein est encore plus préoccupant.

L'effet dose était retrouvé [4] dès les premières études notamment par Amstrong [1]. Dupont et Page [5] qui observaient un doublement du risque avec des posologies de 1,25 mg d'estrogènes par rapport à RR 1,08 avec une posologie de 0,625 mg. Cependant, une analyse de Grady ne retrouve pas cet effet dose [9].

Il est difficile de conclure formellement sur ce point : en particulier l'effet durée (5 ans ? 10 ans ?) semble probable et aussi important, voire plus important, que l'effet dose.

Dans la perspective d'un effet promoteur des estrogènes, l'utilisation d'une posologie faible pourrait être plus prudente.

L'EFFET DOSE EN THERAPEUTIQUE

Le traitement à doses réputées suffisantes vise à pallier les effets de la carence estrogénique.

Deux questions méritent d'être posées :

Un traitement à doses modérées a-t-il un effet suffisant ?

- sur les signes immédiats de la carence estrogénique : une étude d'Archer note que les posologies conventionnelles sont plus rapidement efficaces sur les troubles vasomoteurs que les doses modérées mais que les actions deviennent comparables après 3 mois de traitement [2] ;

- sur la prévention du risque d'ostéoporose. : un effet dose bénéfique sur la masse osseuse est indéniable.

L'impact des doses modérées est donc logiquement plus faible, mais il n'est pas nul.

Une étude de Field montre que même à des posologies très basses, la perte osseuse rachidienne est moins importante au niveau rachidien que sous placebo : -3 % vs -6,4% [8].

Pour Ettinger, le traitement par des posologies faibles (0,5 mg ou 1 mg E2) même s'il est moins efficace que le traitement par 2 mg assure le maintien d'un capital osseux sous couvert d'un apport calcique suffisant et d'une durée de traitement d'au moins 18 mois [7].

Les conclusions des conférences de consensus montrent une évolution des idées :

Celle de Copenhague en 1990 proposait une posologie minimale de 0,625 mg d'estrogènes conjugués équins ou de 2 mg d'E2 per os.

La conférence de Hong Kong de 1993 établissait un effet inhibiteur maximum de la perte osseuse pour des doses de 1 à 2 mg d'E2 par voie orale ou de 0,625 mg d'estrogènes conjugués équins ou pour des doses équivalentes d'E2 par voie non orale. Il serait cependant difficile d'affirmer que ces posologies modérées assurent une substitution efficace dans les situations de haut risque d'ostéoporose, mais toutes les candidates à une hormonosubstitution ne présentent pas un tel risque.

Par ailleurs, de grandes variations individuelles affectent la biodisponibilité des estrogènes administrés [3] que ce soit par voie per ou trans cutanée (1 à 4) [13] ou par voie orale (1 à 3) [15].

AU TOTAL

Minidoses mini effets ?

Certainement pas sur les manifestations primaires initiales de la carence estrogénique : le seul témoin objectif étant l'amélioration de la qualité de vie des patientes traitées : dans ce domaine, si le sous dosage est marqué par la persistance des bouffées vasomotrices et impose un ajustement thérapeutique, le surdosage peut se manifester très rapidement, notamment pour des patientes chez lesquelles l'hormonosubstitution a été débutée très (voire trop) précocement.

Ces manifestations de surdosage peuvent se produire même pour des posologies réputées conventionnelles et constituent un obstacle majeur pour une observance correcte.

Vis-à-vis de l'impact osseux, l'effet dose est plus marqué : cela peut conduire à sélectionner les patientes à haut risque de perte osseuse pour lesquelles une posologie habituelle est indispensable : chez elles, le traitement estrogénique substitutif est un vrai traitement curatif, justifiant les conséquences néfastes du même effet dose. La posologie recommandée sera la plus importante qu'elles puissent tolérer.

Le traitement à doses modérées trouve ses principales indications en début de substitution ou en relais chez des patientes qui présentent des signes cliniques de surdosage. Son maintien peut se concevoir chez des patientes pour lesquelles il n'existe pas de risque majeur d'ostéopénie sous couvert d'une surveillance par ostéodensitométrie.

Les patientes ne sont pas égales entre elles, que ce soit en termes de conséquences de la privation estrogénique, de biodisponibilité des estrogènes ou de risque thérapeutique.

Les médecins ont la chance en France de disposer d'un large choix de thérapeutiques permettant une adaptation à chaque situation. Si les posologies modérées posent le problème de l'effet dose, le traitement substitutif doit également faire discuter l'effet durée aussi bien sur son versant positif que pour les effets négatifs et particulièrement en termes de risque de cancer du sein.

BIBLIOGRAPHIE

[1] Amstrong B.K. : OEstrogen therapy after the menopause : boon or bane. Med J. Aust., 1988, 148, 213-4.

[2] Archer D.F. et coll : Estrace vs premarin for treatment of menopausal symptomes. Adv Ther, 1992, 9, 21-31.

[3] Degrelle H. : Pharmacocinétique et biodisponibilité des estrogènes chez la femme ménopausée. Reprod hum et horm, 1996, 3, X 3-7.

[4] Drapier Faure E. : Le sein et le traitement de la ménopause XVe journée de la Sté Fse de Sénologie et Pathologie Mammaire. Sauramps médica, 199, 219-232.

[5] Dupond W.D., Page D.L. : Influence of exogenous estrogens proliferative breast disease and other variables on breast cancer risk Cancer 1989, 63, 948,57.

[6] Dupond W.D., Page D.L. : Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. Arch Intern Med, 1991, 151,67,72.

[7] Ettinger B. et coll : Low-dosage micronized 17 beta-extradiol prevents bone loss in post menopausal women. Am J Obst Gynecol, 1992, 2,479-488.

[8] Field C.S. et coll : Preventive effects of transdermal17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause : a two year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 1993, 169, 114-120.

[9] Grady D. et coll : Hormone therapy to prevent disease and prolong life in post menopausal women. Ann. Int. Med., 1992, 117,1016-1037.

[10] Grady D. et coll : Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk : a meta analysis Obstet gynecol, 1995, 85,304-313.

[11] Rozenbaum H. : Les posologies modŽrŽes dÕestrognes : aspects cardiovasculaires et carcinologiques ménopause. Reprod Hum et Horm, 1996, IX,21-28

[12] Ruiz J.C. : Les posologies modérées d'estrogènes peuvent-elles protéger de l'ostéoporose ?ménopause. Reprod Hum et Horm, 1996, IX,13-20.

[13] Schenkel L. et coll : Substitution estrogénique par système transdermique. Rev Fr Gynécol. Obstét, 1988, 83, 453-458.

[14] Tamborini A. : Intérêt et place des posologies estrogéniques modérées dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause. Reprod Hum et Horm, 1996, IX, 3,8-12.

[15] Tepper R. et coll : Estrogen replacement in post menopausal women : are we currently overdosing our patients? Gynecol Obstet Invest, 1994, 38, 113-116.