J. C. EMPERAIRE
Plusieurs années après sa commercialisation, la FSH purifiée d'origine urinaire
(FSHu) ne semble toujours pas avoir trouvé une place préférentielle ou spécifique dans
la stimulaion de l'ovulation. Cette situation paradoxale est liées à plusieurs raisons :
En stimulation ovulatoire simple (hors FIV), l'administration de FSHu paraissait
de nature, selon les données physiopathologiques de l'époque, à résoudre les
difficultés rencontrées chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires
scléropolykystiques (PCO), les HMG classiques donnant par ailleurs des résultats
satisfaisants dans pratiquement toutes les autres situations. En réalité, les Praticiens
ont été largement déçus malgré l'utilisation parallèle de protocoles spécifiques
d'administration, et de nombreuses patientes atteintes de PCO, restent aussi difficiles à
stimuler avec la FSHu qu'avec les HMG classiques;
En protocole d'hyperstimulation contrôlée pour fécondation in vitro, la FSHu
semble avoir été victime d'un phénomène de mode bien classique au début de sa
commercialisation, les taux de grossesses étant rapportés comme significativement
supérieurs à ceux obtenus avec les HMG classiques; la suite a montré qu'il n'en était
rien, et selon un mécanisme également habituel, la FSHu est tombée en disgrâce au sein
de nombreuses équipes de manière tout aussi injustifiée.
A la veille de la mise à disposition en thérapeutique de FSH recombinante (FSHr)
beaucoup plus proche sinon superposable à la FSH hypophysaire (FSHp), il convient de
mener une réflexion sur les rôles exacts de FSH et de LH dans la maturation folliculaire
et ovocytaire, pour resituer l'éventuel intérêt de l'administration isolée de FSH par
rapport à celle d'un mélange de FSH et de LH au cours des stimulations ovulatoires dans
les différentes situations rencontrées.
Plusieurs travaux récents, essentiellement effectués in vitro avec de la FSH et de la LH hypophysaire ou recombinante sont venus éclairer de manière plus précise les rôles respectifs exacts de ces hormones au cours de la phase folliculaire.
Dès les premiers jours du cycle, en phase folliculaire précoce, il existe une
élévation considérable de la FSH bioactive, qui n'est que très incomplètement
reflétée par les dosages radioimmunologiques. Cette élévation entraîne le
recrutement d'une cohorte folliculaire à partir de laquelle se développera le follicule
dominant. Il semble en effet que pour chaque follicule de la cohorte, il existe un taux
seuil de FSH pour initier son développement, probablement lié à la fois au nombre des
cellules par follicule, au nombre des récepteurs à FSH par cellule, ou encore de
l'importance de la vascularisation elle même du follicule. Sous l'action de la FSH, ces
follicules sécrètent à partir de leur granulosa de l'inhibine dont l'augmentation
entraîne par feedback négatif, une baisse, en retour, de la sécrétion hypophysaire
de FSH et de LH.I1 s'ensuit une diminution secondaire des taux circulants des deux
Gonadotrophines responsable de la sélection folliculaire: seul le follicule le plus
différencié de la cohorte, qui possède le plus de récepteurs à la FSH et la meilleure
vascularisation, continue à se développer. Ce follicule sélectionné continue sa
croissance en présence de faibles taux de FSH, tous les autres follicules de la cohorte
évoluant vers l'atrésie. Au niveau du follicule dominant qui se développe jusqu'à la
phase proovulatoire, la FSH entraîne également d'autres effets au niveau de la
granulosa:
Prolifération des cellules de la granulosa, qui passent de un million à plus
de 50 Millions en phase proovulatoire immédiate (ce qui représente à peu près 6
doublements);
Activation de l'aromatase, qui transforme les androgènes produits par la
thèque interne sous l'action de la LH (selon le schéma du double compartiment cellulaire
toujours d'actualité) en oestradiol; celuici a notamment comme effet secondaire
d'augmenter en retour les récepteurs à FSH des cellules de la granulosa;
Synthèse de l'inhibine mais aussi de l'activine, qui potentialise l'action de
la FSH sur l'aromatase;
Synthèse des récepteurs à la LH des cellules de la granulosa;
Cette action de la FSH au niveau de la granulosa ellemême modulée par des
activités paracrines intraovariennes. Les androgènes euxmêmes stimulent l'effet de
la FSH, alors que l'oestradiol semble dépourvu d'action paracrine. De même, l'IGF1 et
l'activine, produits sous l'action de la FSH, sema blent autoamplifier la réponse des
cellules de la granulosa à la FSH.
La FSH bioactive, sécrétée de façon importante dès les premiers jours du
cycle, est donc capable d'agir directement sur les cellules de la granulosa pour
promouvoir leur prolifération et leur différenciation, et constituer l'agent essentiel
du développement prévolulatoire du follicule.
Le rôle de la LH apparaît essentiellement dans la deuxième partie de la phase folliculaire au cours de laquelle le diamètre du follicule dominant passe de 10 à 20 mm. Alors que les taux de FSH diminuent, les cellules de la granulosa sont capables de répondre grâce à des récepteurs spécifiques précédemment apparus sous l'action de la FSH, à de faibles taux de LH. Ceuxci continuent à stimuler la production des stéroïdes et de l'inhibine à partir des cellules de la granulosa, qui ne nécessite plus de taux élevés de FSH.
La LH exerce également à cette période deux actions primordiales:
Elle stoppe la prolifération des cellules de la granulosa; le follicule s'arrête
d'augmenter de volume;
Elle continue à exercer son action sur la sécrétion des androgènes par les cellules
de la thèque interne, pour soutenir la biosynthèse de quantités croissantes et
relativement considérables d'oestradiol. Cette sécrétion de précurseurs androgéniques
est ellemême soutener de façon paracrine par l'IGFI et l'inhibine produits par les
cellules de la granulosa, pour assurer ainsi la synthèse de niveaux élevés d'oestradiol
qui caractérise les stades du développement ultime du follicule.
En résumé, la LH
maintient la fonction des cellules de la granulosa, dès que les récepteurs LH sont
apparus, ce qui se manifeste par la poursuite de la sécrétion soutenue de stéroïdes et
d'inhibine malgré des taux décroissants de FSH.
Stoppe, dès son apparition, le développement folliculaire;
maintient une biosynthèse élevée des androgènes précurseurs de l'oestradiol par
une action directe sur la thèque, potentialisée par action paracrine de l'IGFI et de
l'inhibine sécrétée par les cellules de la granulosa sous l'action de la LH
ellemême.
En résumé, la FSH est responsable du recrutement, de la sélection et de la dominance du
follicule sélectionné. Elle permet ainsi le développement des cellules de la granulosa
et leur différenciation avec sécrétion de stéroïdes, d'inhibine, et initiation des
récepteurs à la LH;
La LH, à taux physiologique, agit à son tour sur les cellules de la granulosa, dès que
ses récepteurs sont opérationnels. Elle stoppe le développement folliculaire et
poursuit la maturation folliculaire et ovocytaire jusqu'au pic préovulatoire des
Gonadotrophines. Les taux de LH nécessaires à son rôle physiologique sont extrêmement
bas: la croissance normale du follicule peut être assurée par la FSHr ou la FSHp en
l'absence quasi complète de LH bioactive, chez les patientes hypophysectomisées ou
après désensibilisation hypophysaire par un analogue de la GnRH.
Un certain nombre de travaux ont rapproché l'existence de taux de LH endogènes
élevés d'un mauvais pronostic conceptionnel et gravidique, tant en FIV que hors FIV. En
présence de taux élevés de LH, les taux conceptionnels sont significativement réduits
par rapport aux patientes présentant des taux dans les limites physiologiques; en cas de
conception, les risques de fausse-couche spontanée du premier trimestre sont également
significativement plus élevés chez les patientes à LH augmentée. Ceci a été tout
particulièrement observé chez les patientes atteintes de PCO. Il ne semble pas s'agir de
l'état de PCO lui-même, mais réellement de l'élévation du taux de LH car au sein des
patientes atteintes de PCO, les femmes présentant un taux de LH élevé connaissent un
pronostic plus défavorable que les patientes avec LH normale. Des taux de LH endogène
élevés en phase folliculaire ont été mis en cause en cas de faussescouches
spontanées à répétition, sans autre facteur étiologique décelable.
La frontière entre taux normaux et taux élevés de LH prête toujours à discussion, et
doit être tempérée sur les méthodes de dosages utilisées et les normes de chaque
biologiste; les taux supérieurs à 1012 mUI/ml sont toutefois généralement
considérés comme élevés. Compte tenu du caractère pulsatile de la sécrétion de LH,
certains groupes préfèrent se référer aux taux urinaires quotidiens qui reflètent de
beaucoup plus près la sécrétion tonique de l'hormone. Un travail a ainsi mis en
évidence un taux de LH urinaire anormalement élevé dans un groupe de patientes
atteintes de faussescouches spontanées à répétition alors que les taux plasmatiques
de l'hormone étaient normaux.
La question se pose également de savoir par quel mécanisme un taux de LH élevé en
phase folliculaire, serait capable de perturber la fécondation et l'évolution des
embryons; plusieurs mécanismes sont possibles:
Perturbation du développement folliculaire, la LH inhibant la multiplication des
cellules de la granulosa, aboutissant à la formation d'un corps jaune défectueux;
Lutéinisation prématurée du follicule dont la stéroïdogénèse s'oriente trop tôt
vers la production de progestérone;
Effet endométrial direct de la LH puisqu'il existe au niveau de la muqueuse utérine
des récepteurs à LHHCG; ceuxci pourraient être impliqués dans les variations
cycliques des leucocytes endométriaux, à compétence immunitaire, et largement
impliqués dans le processus de l'implantation;
Effet délétère direct sur l'ovocyte luimême, une explication précoce au cours du
cycle à des taux de LH élevés pouvant déterminer une reprise prématurée de la
méiose. Il est en effet établi que lorsque le délai entre la reprise de la méiose et
la fécondation augmente, l'ovocyte peut voir sa fécondabilité altérée, de même que
sa capacité à bloquer la polyspermie; il peut aussi être porteur d'anomalies
caryotypiques aboutissant à la mort rapide de l'embryon ou du foetus.
Sur le plan clinique, l'administration de FSH entraîne dans les heures qui suivent une
diminution rapide des taux de LH endogène, probablement par stimulation de la production
d'inhibine. Par contre, l'administration d'HMG entraîne une augmentation significative de
la LH, chez les femmes à LH normale comme chez celles à LH élevée, bien que chez ces
dernières, cette augmentation soit moins apparente.
En résumé, la FSH apparaît comme l'hormone primordiale du développement
folliculaire, qui peut se poursuivre normalement en présence de taux de FSH normaux ou
bas. Bien que certaines études souffrent de critiques méthodologiques, un faisceau
d'arguments va dans le sens d'un rôle délétère de taux élevés de LH endogène,
spontanément ou sous thérapeutique (Citrate de Clomiphène comme HMG) sur la
fécondation et le développement embryonnaire ultérieur. Selon ces données
physiologiques, les règles de la stimulation ovulatoire à visée monofolliculaire
hors FIV) apparaissent claires :
En présence de taux normaux ou bas de LH: administration de FSH en début de
traitement pour dépasser le seuil de recrutement folliculaire à chaque follicule, puis
poursuite du traitement en phase folliculaire tardive par FSHu ou HMG selon les taux de LH
endogènes qui devraient être ainsi monitorés en même temps que celui de l'oestradiol;
En présence de taux élevés de LH, utilisation de la FSHu pure pour faire baisser les
taux de LH endogènes, avec ou sans préparation préalable par un agoniste de la GnRH.
L'ensemble de ces données physiologiques vont dans le sens de l'utilisation
préférentielle de la FSH par rapport aux HMG classiques dans la quasi totalité des
indications de la stimulation ovulatoire. Pourtant, l'expérience clinique ne semble pas
retrouver ce consensus sur ce point.
En stimulation hors FIV, et tout particulièrement chez le patientes atteintes de PCO, une
supériorité significative de la FSH ne se dégage pas. La plupart des études publiées
portent certes sur des petites séries, et comportent certains biais méthodologiques. Les
taux de grossesses obtenus, les taux de grossesses multiples et de faussescouches
spontanées sont comparables avec les deux types de préparation, que le protocole
d'administration utilisé soit le protocole classique, ou le protocole prolongé à
faibles doses. Ces résultats décevants dans l'ensemble pour la FSH n'excluent toutefois
pas que chez certaines patientes, le bénéfice de son administration soit réelle.
En stimulation FIV, il a été rapidement démontré que l'utilisation exclusive de
la FSH pour stimuler le développement folliculaire donnait des résultats comparables à
ceux des HMG. Par la suite, plusieurs essais ont eu pour but d'obtenir un meilleur
rendement conceptionnel de la stimulation folliculaire en augmentant le rapport FSH/LH en
début de stimulation. Les résultats initialement prometteurs, en particulier chez les
mauvaises répondeuses, n'ont pas été retrouvés dans des séries plus importantes.
Les quelques essais randomisés comparant les deux types de préparation n'ont pas
mis en évidence de différence significative, ce qui, là encore, n'exclut pas que la FSH
puisse être bénéfique chez certaines patientes seulement.
La question se pose de savoir pour quelles raisons une supériorité théorique
aussi nette de la FSH par rapport à un mélange FSH/LH/dans la stimulation de l'ovulation
n'apparaisse nettement en clinique. La validité des études expérimentales sur les
rôles spécifiques des deux hormones dans la phase folliculaire, est difficile à
contester, d'autant que ces données sont cohérentes et convergentes. Il se peut
également que la stimulation ovulatoire doive être adaptée au profil gonadotrope
endogène propre à chaque patiente, ou encore que les schémas d'administration de la FSH
soient à redéfinir par rapport aux protocoles classiquement utilisés pour les HMG
depuis toujours.
Une autre réponse réside dans la biodisponibilité et la bioactivité respective
des préparations d'origine urinaire, HMG/FSH d'une part, par rapport à la FSH
recombinante elle même superposable à la FS H pituitaire . L'hypophyse sécrète
différentes isoformes de la FSH: la FSH sécrétée en l'absence d'oestradiol, et
notamment chez la femme ménopausée, est plus acide et a une demi-vie plus prolongée que
la FSH sécrétée en deuxième partie de phase folliculaire, en présence de taux
croissants d'oestradiol: il s'agit d'une FSH plus basique, à demivie plus courte, et à
bioactivité plus intense, permettant des rétroactions beaucoup plus rapides entre
l'antehypophyse et le follicule en croissance. Les caractéristiques pharmacocinétiques
(biodisponibilité et bioactivité) des hormones d'origine urinaire HMG et FSH sont
superposables, à demivie plus prolongée, et à bioactivité moins importante que la
FSHp et la FSHr, ce qui pourrait expliquer que leur utilisation en clinique ne soit pas
capable de reproduire l'action endogène réelle de la FSHp.
La plupart des auteurs qui ont choisi de traiter leurs patientes exclusivement à
l'aide de la FSH pure, ont défini leur attitude sur plusieurs arguments:
Les taux de LH endogène sont toujours largement suffisants pour assurer une
croissance normale du follicule, même après désensibilisation hypophysaire par un
analogue de la GnRH;
Les taux excessifs de LH sont susceptibles de compromettre les résultats
conceptionnels et l'évolutivité de la grossesse, même si des taux excessifs de LH
endogène ne sont pas significativement modifiés par la LH apportée par les HMG
administrés;
La stimulation par la FSH entraîne des taux d'oestradiol par follicule plus
réduits, ainsi qu'une sécrétion réduite d'androgynes (Testostérone et Delta 4
Androstededione) par rapport aux HMG;
Même si le bénéfice de la FSH n'apparaît pas par rapport aux HMG dans les
grandes séries, certaines patientes sont susceptibles d'en bénéficier de façon
ponctuelle;
Le coût actuel des deux préparations est équivalent.
Entre les auteurs qui favorisent l'utilisation systématique de la FSH quelle que
soit la situation clinique d'une part, et d'autre part ceux qui ne font aucune différence
entre les deux types de préparation, il y a sans doute la place pour une attitude
thérapeutique plus nuancée utilisant préférentiellement la FSH chez certaines
patientes, soit lorsque les taux de LH endogène sont déjà élevés, soit chez les
patientes qui répondent mal aux HMG classiques.
La vraie discussion s'ouvrira sans doute lorsque des hormones beaucoup plus pures
seront disponible en thérapeutique, tant FSH (FSH urinaire hautement purifiée ou mieux
FSHr) que LH (LHr). Il serait étonnant que le développement folliculaire soit le seul
domaine de l'Endocrinologie où l'utilisation d'une hormone rigoureusement identique à
l'hormone physiologique endogène n'apporte pas de progrès en thérapeutique.