Que sait-on sur l'origine du CA 125 ?

P. Bischof

RÉSUMÉ: l'antigène carcinologie 125 (CA 125) est un marqueur fiable du cancer de l'ovaire. En effet, 80­95% des patientes présentant un cancer de l'ovaire cliniquement évident ont des taux élevés du CA 125 (supérieurs à 35 U/ml). Cet antigène peut également être présent à des taux élevés dans diverses conditions physiologiques ou pathologiques comme les règles, le début de grossesse, I'endométriose, le cancer de l'endomètre, les syndromes infectieux pelviens et les fibromes utérins. C'est ce qui a poussé les auteurs à mener une investigation sur l'origine de CA 125 dans des conditions physiologiques (femmes normales). Plusieurs études immunchistochimiques ont indiqué que cet antigène est exprimé essentiellement par les épithéliums de couverture des cavités du corps. Les taux les plus élevés du CA 125 chez les femmes normales sont observés en début de grossesse. Ceci peut s'expliquer non seulement par une production amniotique et déciduale du CA 125, mais également par une sécrétion péritonéale de cet antigène pendant la grossesse. Chez la femme non enceinte, le péritoine semble être la source Principale du CA 125 bien Qu'un certain nombre de publications suggèrent que les ovaires et l'utérus peuvent également produire cet antigène. Compte­tenu du fait que le CA 125 peut être produit par les épithéliums normaux et non pas de façon exclusive par les cellules cancéreuses ovariennes, les dosages sériques du CA 125 ne doivent pas être utilisés comme outil diagnostique pour cette pathologie.


CA125 est un anticorps monoclonal produit chez la souris et dirigé contre une lignée cellulaire de carcinome de l'ovaire dérivée d'une patiente porteuse d'un cystadénocarcinome séreux (1). Cet anticorps reconnaît un épitope d'une molécule nommée antigène carcinologique 125 (CA 125) qui, malgré N'importants efforts pour la caractériser biochimiquement demeure inconnue. En 1984, un kit de dosage immunoradiométrique a été commercialisé (2) et, en conséquence, cet anticorps a vu sa distribution augmenter. Il est maintenant produit par diverses sociétés (Centocor, Cis, Abbot, Amersham). Cela a permis à plusieurs études cliniques d'être publiées. L'information qui en résulte est que 80­95% des patientes présentant un cancer de l'ovaire cliniquement apparent développent des taux sériques élevés en CA 125 (supérieurs à 35 U/ml). Ceci a été, et demeure encore, un excellent résultat d'une maladie maligne spécifique par un marqueur tumoral. Le lecteur désireux d'une vue de synthèse sur ces études cliniques est invité à consulter l'excellente revue publiée par Jacobs et Bast (3).
Il est actuellement largement accepté que le CA 125 est un très bon marqueur des cancers de l'ovaire mais comme tous les autres, marqueurs cancéreux il ne possède pas de valeur diagnostique. En d'autres termes, les dosages de CA 125, réalisés chez des patientes asymptomatiques ou chez des patientes ayant la sensation d'une masse abdominale, sont inutiles et ne fourniront pas au clinicien le diagnostic de cancer de l'ovaire. La raison en est que le taux de CA 125 est également augmenté dans plusieurs autres conditions physiologiques ou pathologiques: au cours des règles (4­5), en début de grossesse (6­7), chez les femmes porteuses d'endométriose (8­9), dans le cancer de l'endomètre (10), dans les syndromes infectieux pelviens (I l), chez les patientes porteuses de fibromes utérins (12), ainsi que dans plusieurs affections bénignes ou malignes (3). Cette liste exhaustive des conditions où les taux de CA 125 sont élevés démontre à l'évidence que les dosages de ce marqueur ne peuvent être utilisés que lorsqu'un diagnostic clinique de cancer de l'ovaire a été établi.
Le fait que des taux faibles mais détectables du CA 125 sont présents dans des conditions physiologiques nous a invité, ainsi que d'autres équipes, à chercher la source du CA125 chez les femmes normales.

La distribution du CA 125

Dans leur étude immunohistochimique originale, Kabawat et con (13) ont démontré que le CA125 est localisé au niveau de l'amnios et de ses dérivés épithéliaux cœlomiques fœtaux comme l'épithélium mullerien, le péritoine, la plèvre et le péricarde. Parmi les tissus adultes, les tissus immunoréactifs au CA 125 sont 1'épithélium des trompes, de l'endomètre et du col utérin. Il a été également détecté dans la plèvre, le péritoine et le péricarde. De façon surprenante, le CA125 n'a pas été détecté dans l'épithelium de surface des ovaires. Cependant, des publications ultérieures ont indiqué que le CA 125 s'exprime dans l'épithélium ovarien normal ainsi que dans l'épithélium du pancréas, du colon, de la vésicule biliaire, de l'estomac, des poumons et des reins (14­15). Chez la femme enceinte, le CA125 est localisé dans la caduque et dans l'épithélium amniotique mais pas dans le placenta (16). Finalement, le CA125 est aussi reconnu comme étant un composant commun de la glaire cervicale normale (17). L'ensemble des résultats de ces études immunohistochimiques indique que le CA 125 est un antigène exprimé essentiellement par l'épithélium de couverture des cavités du corps humain.

A propos de l'origine du CA 125 chez la femme enceinte

Comme cela est montré dans le Tableau 1, les taux les plus élevés de CA125 observés chez des patientes normales sont atteints pendant le début de la grossesse. Les taux tissulaires les plus élevés (tissus non malins) sont retrouvés dans la caduque, à cette même période. Cette observation a amené Jacobs et collaborateurs (18) à suggérer qu'au cours de la grossesse, le CA 125 circulant pourrait être d'origine déciduale. Sachant que les taux dans le liquide amniotique sont 2 à 3 fois plus élevés que dans le sérum (19,20) et que les cellules amniotiques sécrètent in vitro du CA125 (21), on ne peut exclure qu'une certaine quantité du CA125 amniotique gagne la circulation périphérique, bien que cela semble improbable si l'on considère sa masse moléculaire (> 700 KDa). Nous avons donc tendance à croire que le CA125 circulant serait d'origine déciduale et que celui présent dans le liquide amniotique serait produit par l'amnios. Il y a cependant une exception notable à ce schéma. Dans les grossesses extra-utérines, nous avons observé des différences significatives au niveau des taux sériques maternels de CA125 entre les grossesses extra-utérines rompues et les grossesses extra-utérines non rompues (7). A chaque fois que des signes cliniques d'irritation péritonéale sont présents en début de grossesse (hyperstimulation, hydrosalpinx, salpingite ou grossesse extra­utérine rompue), les taux de CA125 sont fortement augmentés. Dans ces conditions pathologiques, nous pensons que le CA 125 originaire du péritoine contribue de façon significative aux taux circulants en cet antigène.

A propos de l'origine du CA 125 chez la femme non enceinte

L'ovaire

Trois publications suggèrent une origine ovarienne pour le CA125. Jager et coll. (22) ont observé une élévation du CA125 concomitante à l'augmentation du diamètre folliculaire et de la sécrétion de l'œstradiol, chez 6 femmes normales sur 13, ayant été soumises à des prises de sang quotidiennes. Zwecrs et coll. (23) ont mesuré le CA125 chez différents groupes de femmes: des femmes ayant des cycles normaux, des femmes ayant des cycles supprimés par l'administration d'une pilule et d'autres ayant des cycles stimulés en vue d'insémination intra­utérine ou ponction ovocytaire.
Dans les deux premiers groupes, aucun changement dans les taux de CA 125 est observé entre la première et la deuxième partie du cycle. Cependant, chez les patientes ayant des cycles stimulés, les concentrations du CA 125 observées pendant la phase lutéale sont plus élevées que celles observées pendant la phase folliculaire. Cette augmentation n'est pas dûe à la cœlioscopie elle­même comme cela a pu être démontré par l'observation du comportement de cet antigène chez des patientes ayant eu une cœlioscopie opératoire. En effet, chez ces patientes les taux du CA 125 ne sont pas plus élevés 7 à 10 jours après la cœlioscopie qu'avant celle­ci. Les auteurs concluent que, pendant la phase lutéale des cycles stimulés, l'augmentation des taux du CA 125 est aussi bien d'origine lutéale qu'endométriale. Enfin, des taux du CA 125 ont été retrouvés en quantité mesurable dans le liquide folliculaire et sont plus élevés lorsque l'ovocyte présent est comparé aux cas où il n'a pas pu être retrouvé (24).
A l'opposé de ces études, Lanzone et coll. (25) et Lehtovirta et coll. (26) n'ont pas trouvé de corrélation entre les concentrations en stéroides ovariens et les taux du CA 125 dans des différentes conditions physiologiques. Ces résultats plaident donc contre une origine ovarienne du CA 125. Nos propres résultats démontrent que les taux n'augmentent pas au cours de la stimulation ovarienne (en comparaison aux cycles normaux). Cependant, dès que la cœlioscopie est effectuée, les concentrations du CA 125 augmentent de façon importante. Par ailleurs, chez 10 femmes pré­ménopausées et 14 femme ménopausées, nous n'avons pas observé de différence dans la concentration en CA 12 entre le sang périphérique, le sang original re de l'ovaire en activité (œstradiol et/o, progestérone élevés) et celui originaire d, l'ovaire inactif (Bischof, observations non publiées). En l'absence d'un gradient de concentration entre les ovaires et la périphérie et en tenant compte des effets de I cœlioscopie observés, nous pouvons conclure que, dans des conditions normales l'ovaire ne secrète pas du CA 125 dans I circulation, et que les interventions sur I paroi abdominale (cœlioscopie) font augmenter de façon vive et transitoire (5­6 jours) les taux du CA 125 circulants.

L'endomètre

Il est largement admis que la caduque est une source du CA 125 (voir précédemment). Il n'est cependant pas encore élucidé si l'endomètre normal produit du CA 125 et si cette production contribue de façon significative au niveau du CA 125 circulants.
Des taux relativement élevés du CA 125 ont été mesurés dans l'endomètre ectopique non décidualisé (18­19). En contrepartie, le CA 125 n'a pas été détecté dans les implants endométriaux ectopiques chez des femmes porteuses d'endométriose (27), en dépit de taux sériques pourtant élevés. Pour se faire une idée sur une possible origine endométriale du CA 125, nous avons entrepris des études de cultures in vitro d'explants et de cellules endométtiales primaires (28­29­30). Les explants de caduque sécrètent de fortes quantités du CA 125 lorsqu'ils sont cultivés in vitro. En présence de cycloheximide, un inhibiteur de la synthèse des protéines, la sécrétion du CA 125 est significativement inhibée (28­29), ce qui démontre que la caduque est capable de produire du CA 125. Les cellules du stroma de l'endomètre, lorsqu'elles sont cultivées isolément des cellules glandulaires, sécrètent également du CA 125 mais en concentration quatre à dix fois inférieure aux cellules glandulaires seules (30). Cette faible sécrétion pourrait fort bien provenir de la contamination des cellules stromales par les cellules épithéliales, contamination qui a été estimée à environ 5%. La production de CA 125 par les cellules endométriales est inhibée par l'acétate de médroxyprogestérone et cette inhibition peut être levée par la co­incubation avec l'anti­progestéronique RU 486 (28). Ces études in vitro ont été comparées aux données immunohistochimiques. Il a été montré que le CA 125 est localisé dans la région infranucléaire des cellules épithéliales pendant la phase proliférative et proche de la bordure luminale apicale pendant la phase sécrétoire. Aucun marquage des cellules stromales n'a été observé.

Les résultats de ces études in vitro nous amènent à conclure que le CA 125 est en fait un produit de l'endomètre et que sa sécrétion est exocrine dans la cavité utérine. Afin de vérifier in vive cette théorie, nous avons collecté des aspirations endométriales (lavages par jets de la cavité utérine) pour doser le CA 125. Les taux de CA 125 sont élevés et on observe une augmentation significative de ces taux entre les phases prolifératives et sécrétoires (30), indiquant que in vive également l'épithélium de l'endomètre, excrète du CA 125. Ces expériences, considérées dans leur ensemble, démontrent que l'endomètre humain produit et sécrète du CA 125, et que cette sécrétion est régulée par les hormones ovariennes. C'est à cette conclusion qu'ont également abouti d'autres auteurs en utilisant des cultures d'explants endométriaux (31).
S'il semble donc évident que l'endomètre produit effectivement du CA 125, sa contribution aux taux circulants du CA 125 reste inconnue. Pour répondre à cette interrogation nous avons mesuré le CA 125 chez un groupe de femmes présentant des fibromes utérins ayant subi une hystérectomie ou un traitement avec des analogues du GnRH (12).
Nous avons observé qu'environ un tiers des femmes porteuses de fibromes utérins présentent alors des taux circulants élevés du CA 125 et que l'ablation l'utérus ou le traitement par GnRH diminuent significativement les concentrations périphériques de CA I 25 à des taux en dessous de ceux observés chez des femmes normales. L'origine de l'augmentation des taux de CA 125 chez les patientes porteuses de fibromes utérins est sujet à spéculation. L'utérus ne contribue probablement que de façon partielle aux taux circulants de CA 125, puisqu'après l'hystérectomie les taux périphériques sont à peine plus bas qu'au cours d'un cycle normal. Cependant, puisque ces taux sont encore mesurables après hystérectomie, une contribution d'une autre source doit être envisagée.

Le péritoine

Il existe des preuves indirectes suggérant que le péritoine est probablement une source importante de CA 125. Comme le montre la figure 2, les interventions sur la paroi abdominale (cœlioscopie) augmentent la concentration en CA 125 de façon tout à fait importante. Chez les femmes enceintes, le CA 125 est fortement augmenté lorsque des signes cliniques d'irritation péritonéale tels les hydrosalpinx, les grossesses extra­utérines rompues et les hyperstimulations ovariennes sont observés (7). Chez les femmes non enceintes les syndromes infectieux pelviens peuvent également faire augmenter le taux de CA 125 (32). Comme Kabawat et coll. (13) ont clairement montré que le CA 125 est localisé dans les cellules mésothéliales du péritoine, nous considérons que le péritoine est probablement la source principale de CA 125. Si cela est vrai, alors les distensions mécaniques du péritoine causées par la présence de fibromes utérins, d'irritation péritonéale ou par chirurgie sur la paroi abdominale représentent des inducteurs non spécifiques de la sécrétion de CA 125. Cette hypothèse est actuellement étudiée dans notre laboratoire.

Conclusion

Nous espérons que cette brève revue des connaissances actuelles sur l'origine du CA 125 aidera le clinicien à prescrire et à interpréter un dosage sanguin de CA 125. Le CA 125 étant produit par les épithéliums normaux et non pas seulement par les cellules cancéreuses ovariennes, l'utilisation de ce dosage en tant qu'outil diagnostique est inutile et coûteuse.

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CORRESPONDANCE: P. Bischof ­ Laboratoire d'hormonologie ­ Service de gynécologie et obstétrique ­ Université de Genève ­ Maternité 1211 ­ Genève 14 ­ Suisse