Grossesse et exposition au Distilbène
Grossesse et exposition au Distilbène |
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D'après une communication de F. BRETELLE
Hôpital de la Conception, Marseille
aux JTA 2005
Dès 1977 l'attention a été attirée sur l'existence de lésions
utérines secondaires à l'exposition au Distilbène. Cet œstrogène a été
prescrit sur l'hypothèse d'une chute des oestrogènes dans les urines dans les
fausses couches précoces. Cette idée n'avait pas été évaluée avant d'être
commercialisée et le produit largement prescrit.
Le diéthylstilbestrol (DES) est un œstrogène non stéroïdien synthétisé
pour la première fois aux États-Unis en 1938. Il a été commercialisé en
France de 1948 à 1977 sous les noms de spécialités Distilbène®,
Stilboestrol-Borne®, Cycladiène® et Hexoestrol® dans l'indication «prévention
des avortements spontanés, des accouchements prématurés et des hémorragies
gravidiques ». L'inefficacité du DES dans ses indications obstétricales a été
prouvée dès 1953. L'indication « avortements spontanés à répétition » a
été supprimée du dictionnaire Vidal en 1976. En France, le DES a été déclaré
contre-indiqué durant la grossesse en 1977, soit 6 ans après l'interdiction américaine.
La nocivité du DES pour les filles exposées in utero (appelées « filles DES
») a été établie par une augmentation du risque de survenue de 2 types de
pathologies génitales :
– des tumeurs (adénocarcinome à cellules claires du vagin et du col de l'utérus)
dont la découverte a motivé l'arrêt de commercialisation du Distilbène®
dans ses indications obstétricales en 1971 aux États-Unis, et la
contre-indication d'utilisation chez la femme enceinte en France en 1977 ;
– des anomalies morphologiques cervico-vaginales, utérines et tubaires. Les
anomalies utérines induites par le DES (hypoplasie utérine et
utérus en « T ») auraient des conséquences sur la fertilité et le bon déroulement
de la grossesse (fausses couches spontanées, grossesses extra-utérines,
accouchements prématurés et hémorragies de la délivrance).
En France, les conséquences de l'utilisation du DES sont toujours d'actualité.
Le pic d'utilisation du DES se situe entre 1964 et 1974. L'âge de
procréer pour les filles exposées in utero se situe en majeure partie entre
1975 et 2015. Des complications obstétricales pourront être observées sur la
2e génération jusqu'à cette dernière date.
Le nombre de femmes enceintes ayant été traitées par DES a été estimé à
200 000 d'après les données extraites d'une enquête de l'INSERM et des
chiffres de ventes du laboratoire. Le nombre de filles exposées in utero au DES
a été estimé à 80 000 (avec, pour hypothèses, un taux de fausses couches
spontanées de 20 % et un sex-ratio de ?).
De nombreuses études ont montré que les grossesses des
patientes DES étaient l'objet de complications (1-12).
La plupart des études cas témoin présentent un faible niveau de preuve de par
la qualité de leur groupe témoin. L'étude de Herbst et al. (1) constitue la
suite de l'étude de Dieckmann et al. qui évaluaient l'effet du
diethystillbestrol en 1953 (13). Le taux de GEU était de de 6 % chez les filles
exposées contre 0,3 % dans le groupe témoin, le taux de fausses couches de 21
% contre 11 % chez les témoins, et un taux d'accouchements prématurés de 20 %
contre 6 % chez les témoins. La seconde étude est une étude réalisée sur
questionnaire réalisée chez 1 683 patientes exposées au DES (12).
Le taux de naissance vivante lors de la première grossesse était de 84,5 %
chez les contrôles comparés à 64,1 % chez les patientes exposées (RR 0,76,
CI 0,72, 0,80). Le taux d'accouchement prématuré était de 4,1 % chez les
contrôles contre 11,5 % chez les patientes exposées, le taux de GEU de 0,77 %
contre 4,2 %. Les fausses couches spontanées étaient rapportées chez 19,2 %
des patientes exposées au DES comparés à 10,3 % des témoins (RR 2,00, CI
1,54-2,60). Les pertes fœtales au second trimestre étaient plus fréquente également
dans le groupe exposé au DES (6,3 % versus 1,6 % ; RR 4,25, CI 2,36, 7,66).
Lorsque l'on prend l'ensemble des études, il existait une augmentation du
risque :
– d'avortements spontanés précoces (avant 15 semaines d'aménorrhée) et
tardifs (de 16 à 28 semaines d'aménorrhée) (avortements spontanés précoces
: taux de 16 à 37 % de FCS chez les patientes DES, taux de 9 à 16 % chez les
populations témoins – avortements spontanés tardifs : taux de 4 à 14 % de
FCS chez les patientes DES, taux de 0,5 à 1,6 % chez les populations témoins)
;
– de grossesses extra-utérines : taux de 5 à 15 % de GEU chez les patientes
DES – taux de 0 à 2 % chez les populations témoins ;
– d'accouchements prématurés : taux de 11 à 32 % chez les patientes DES –
taux de 0 à 7 % chez les populations ;
– d'hémorragies de la délivrance : taux de 8 % chez les patientes DES –
taux de 0 % chez les populations témoins, associées à une augmentation du
risque de délivrance artificielle : taux de 44 % chez les patientes DES –
taux de 18 % ;
– de prééclampsie (OR 2,4 IC 95 % 1,2-4,5) (8,14).
3 cas de rupture utérine sur utérus DES non cicatriciel ont été rapportés
dans la littérature ainsi que 2 cas de placenta percreta.
Association entre les anomalies utérines et des pathologies gravidiques des
patientes DES
La présence d'une malformation utérine était associée de manière
significative à une augmentation des :
– GEU : taux de 9 % chez les patientes DES avec anomalie à l'HSG – taux de
3 % chez les patientes DES avec HSG normale;
– accouchements prématurés : taux de 22 % chez les patientes DES avec
anomalie à l'HSG – taux de 10 % chez les patientes DES avec HSG normale.
Les taux de FCS précoces et tardives ne différaient pas de manière
significative entre les 2 groupes.
Autres facteurs associés aux anomalies gravidiques des patientes DES
D'autres facteurs associés aux anomalies gravidiques des patientes DES ont été
discutés. La présence d'anomalies cervico-vaginales ne paraissait pas être
associée à une fréquence augmentée de FCS ni de GEU. Le taux de MAP n'était
pas plus élevé chez les porteuses d'anomalies cervico-vaginales.
Quatre études rétrospectives non contrôlées (15-18) ont été
analysées par l'ANAES. La totalité des études était monocentrique. Deux études
(15,16) avaient pour objectif d'apprécier la faisabilité de l'HA ; les 2
autres (17,18) avaient pour objectif d'apprécier les résultats de l'HA dans le
traitement des anomalies utérines liées à une exposition au DES in utero.
Sur le plan fonctionnel, l'efficacité a été jugée sur :
– l'évolution avant-après HA du taux global de grossesses, ainsi que sur les
taux de grossesses observés chez les patientes DES selon qu'elles avaient une
stérilité primaire ou une infertilité primo-secondaire. Les grossesses
survenues dans les suites de l'HA l'ont été spontanément, ou avec une AMP
(FIV ou IIU). Le délai d'obtention d'une grossesse après l'intervention n'a été
précisé que dans 1 seule étude (18) ; il était de 14,6 mois [2-41] ;
– la capacité des patientes à mener leur grossesse à terme. Des MAP ont été
notées dans 3 études (15-17). Un cerclage a été réalisé de manière
prophylactique dans 1 étude (16) en raison de la présence d'une béance
cervico-isthmique radiologique, et de manière curative dans 1 autre étude
(15). Une toxémie gravidique a été observée chez 2 patientes de l'étude de
Nagel et Malo (15). Quatre FCS et 2 GEU ont été notées par Aubriot et al.
(17) sur un effectif total de 51 patientes. Les taux de césariennes ont été
communiqués dans 2 études (17,18) : ils sont respectivement de 33 % et de 50
%. Le motif de ces césariennes n'a pas été exposé dans l'étude d'Aubriot et
al. (17) ; il n'était pas lié à la réalisation d'une HA ou à une dystocie
dans l'étude de Barranger et al. (18). Aucune étude n'a donné d'informations
sur les modalités de délivrance des patientes ayant eu un accouchement par
voie basse.
Selon Barranger et al. (18), l'HA semblait améliorer le taux de natalité chez
des patientes avec un utérus hypoplasique et une histoire d'infertilité
primaire et/ou de FCS répétées et/ou d'accouchements prématurés. Selon
Aubriot et al. (17), l'HA n'était jamais recommandée d'emblée mais elle
pouvait être proposée en particulier en cas de striction médio-cavitaire, de
stérilité inexpliquée et de pertes fœtales à répétition.
Ainsi les recommandations de l'ANAES en 2003 sont prudentes, et précisent que
les données issues de 4 études ne permettent pas d'évaluer l'efficacité et
la sécurité de l'HA dans le traitement des anomalies utérines secondaires à
l'exposition au DES. La métroplastie ne doit pas être systématique. Cette
intervention doit être réservée aux patientes exposées au DES, une
hypoplasie ou anomalie utérine et n'ayant pu mener une grossesse à terme.
Cette intervention ne semble pas de plus améliorer la fertilité des patientes.
La vascularisation des utérus distilbène n'est pas identique à la population générale. L'index de pulsatilité utérine des utérus DES est supérieur à celui des utérus non exposés dans les 2 phases du cycle menstruel (19,20). En phase lutéale, les indices de pulsatilité restent supérieurs ou égaux à 3, à l'inverse des utérus non exposés. Salle et al. ont émis 2 hypothèses (anomalie histologique des artères utérines induite par le DES – insensibilité des artères utérines par défaut de récepteur à l'action vasodilatatrice de l'œstradiol) qui traduiraient une diminution des flux sanguins nécessaires à une bonne implantation embryonnaire (20). Il a en effet été démontré qu'en cas du Doppler des artères utérines au premier trimestre chez des patientes à risque, l'administration d'aspirine diminuait le risque de complication vasculaire (21). Ainsi on peut imaginer qu'un traitement préventif par acide salicylique puisse présenter un certain degré d'efficacité. Il n'existe pas à l'heure actuelle d'essai sur l'intérêt d'un tel traitement.
Le rôle de l'incompétence cervicale dans les pertes fœtales
et accouchement prématuré est difficile à mettre en évidence. En effet, l'étiologie
des accidents obstétricaux est multifactorielle chez les patientes exposées au
DES. Le cerclage n'est pas recommandé de principe chez les patientes ayant un
utérus DES. Deux études prospectives n'ont pas mis en évidence de bénéfice
à la mise en place en prophylactique en situation à risque modéré et élevé. .Son utilisation en prophylaxie n'améliore pas le pronostic obstétrical
b c. Il est recommandé par certains auteurs de surveiller le col par échographie
dès 14 sad. Le but est de déceler précocement une incompétence cervicale et
de mettre en place un cerclage.
Pour le reste de la prise en charge il n'y a que des incertitudes. En effet l'évaluation
de la prise en charge des grossesses est rendue délicate par la faiblesse méthodologique
des études et en général le faible nombre de cas. La plupart des
recommandations sont issues du principe de précaution et ne sont pas évaluées
arrêt de travail précoce, repos... Cependant ces mesures peuvent également
augmenter le stress de ces patientes ce qui est potentiellement générateur de
complications obstétricales. Il est primordial que l'obstétricien puisse gérer
son stress de façon à pouvoir gérer celui de la patiente.
Il faut rappeler que le taux de naissance vivante reste raisonnable malgré le
risque d'accidents obstétricaux (84 % vs 64 %).