LES INDUCTEURS DE L'OVULATION

LES INDUCTEURS À ACTION CENTRALE

I Le citrate de clomifène
II Le citrate de tamoxifène
III La LH­RH

LES INDUCTEURS À ACTION OVARIENNE DIRECTE

I La gonadotrophine chorionique
II. Les gonadotrophines " ménopausales "

L'hyperstimulation ovarienne

Stimulation ovarienne et risque de cancer

Ce sont des substances destinées à induire l'ovulation, après avoir, bien entendu, stimulé la maturation folliculaire préalablement nécessaire. Elles ont de nombreuses indications limitées toutefois au champ de la fertilité:
­ Provoquer l'ovulation lorsque celle-ci n'est pas spontanée ou ne se fait que de manière très épisodique;
­ Stimuler la phase folliculaire pour obtenir une glaire cervicale de meilleure qualité ou un corps jaune adéquat;
­ Prendre le cycle en charge en vue de PMA en stimulation mono ou pauci­folliculaire (insémination artificielle) ou en stimulation multi­folliculaire (hyperstimulation contrôlée pour fécondation in vitro).

Tableau Vlll ­ Quelques autres composés hormonaux utilisés en gynéco­endocrinologie

Tableau Vlll bis ­ Les stimulateurs de l'ovulation
* Existe aussi en gélules à 5 et 10 mg pour indications neurologiques
** Réservé aux établissements hospitaliers publics et privés répondant à des dispositions particulières
*** Ne comporte pas l'AMM pour cette indication
Ces agents peuvent être classés en deux groupes (tableau Vlll et Vlll bis):
· Les inducteurs qui agissent en stimulant la sécrétion des gonadotrophines endogènes, donc à mécanisme d'action centrale:
­ Hypothalamique: citrate de clomiphène, citrate de tamoxifène;
­ Hypophysaire: la gonadoréline (LH­RH) pulsce;
· Les inducteurs qui se substituent aux gonadotrophines endogènes et qui agissent directement sur l'ovaire: ce sont les gonadotrophines humaines.

LES INDUCTEURS A ACTION CENTRALE

I Le citrate de clomifène

C'est le composé pour lequel le corps médical possède le plus de renseignements et la plus grande expérience. Il s'agit d'un composé chimique dont la structure est voisine de celle des estrogènes de synthèse non stéroidiens, présenté en comprimé à 50 mg.

1° Mode d'action

L'action centrale du produit semble actuellement établie, liée à ses propriétés anti­estrogènes qu'il exerce au niveau des sites hypothalamiques estrogéno­récepteurs. Cette action centrale a pu être démontrée par le dosage radio­immunologique des gonadotrophines: l'administration de clomifene est suivie, dès le troisième ou quatrième jour de traitement d'une augmentation transitoire de FSH et LH plasmatiques (pic ciomifénique), qui précède elle­même de quelques jours un pic préovulatoire normal de gonadotrophines.

Cette propriété d'élever le taux des gonadotrophines endogènes est utilisée pour tester la réactivité de l'axe hypothalamohypophysaire chez la femme en aménorrhée ainsi que chez l'homme, à condition bien entendu que la gonade soit normale; c'est le test au clomifene, dont la portée pratique est toutefois limitée.

L'administration de Clomifène pendant les premiers jours du cycle est également utilisée comme test de réserve ovocytaire de l'ovaire: une élévation exagérée de la FSH est en faveur d'une raréfaction des follicules primordiaux.

2° Indications

Ce mécanisme d'action permet de comprendre que:

­ Le clomifène reste sans action en cas de destruction organique ou fonctionnelle de l'hypothalamus ou de l'hypophyse : il est nécessaire de bénéficier de l'intégrité fonctionnelle de ces structures.

­ Du fait de l'importance du rôle joué par ses propriétés antiestrogéniques dans son efficacité, le clomifène agit beaucoup mieux lorsqu'il existe des quantités notables d'estrogènes circulants (métrorragies fonctionnelles habituelles, spanioménorrhée) que lorsqu'il y en a peu (aménorrhées profondes).

3° Posologie et conduite du traitement

La posologie habituelle est de 50 mg par jour pendant cinq jours, à partir du 3e ou Se jour qui suit le début du saignement précédent, qu'il soit spontané ou provoqué; lorsqu'elle se produit, l'ovulation intervient à une date très variable et imprévisible, parfois précocement, parfois jusqu'à dix­quinze jours après la prise du dernier comprimé. En cas d'échec du traitement à cette dose sur deux ou trois cycles consécutifs et en l'absence de phénomènes d'intolérance, on est alors autorisé à utiliser des posologies supérieures à condition d'exercer une surveillance ambulatoire.

4° Résultats

Le traitement par le clomifène peut entraîner trois types de réponse:

­ Absence totale de réponse;

­ Réponse incomplète: apparition du pic clomifénique, mais pas du pic pré ovulatoire des gonadotrophines; il n'y a pas ovulation, mais simple sécrétion d'estrogènes par l'ovaire, sanctionnée par une hémorragie de privation;

­ Réponse complète: ovulation suivie de règles... ou de grossesse.

5° Effets secondaires et complications

A cette posologie, les effets secondaires sont mineurs et imprévisibles, dépendant d'une susceptibilité personnelle. Il s'agit surtout de bouffées de chaleur, à rapprocher des propriétés antiestrogéniques du produit; l'incident le plus souvent signalé ensuite est de nature ophtalmique: impression que la vue se brouille, phosphènes: on observe enfin très exceptionnellement des nausées ou des céphalées. Tous ces incidents sont peu fréquents, ne comportent aucun caractère de gravité et disparaissent à l'arrêt du traitement. Bien que beaucoup plus rares qu'auparavant, les hyperstimulations ovariennes sont toujours possibles et ont pu atteindre en gravité celles que l'on observe avec les HMG; depuis l'adoption de posologies faibles et pourtant efficaces, ces accidents sont beaucoup moins sévères et prennent deux aspects essentiels: douleurs abdomino­pelviennes à type de pesanteur, avec hypertrophie ovarienne douloureuse, d'une part: grossesses multiples, d'autre part. Ces incidents qui se produisent encore malgré les faibles posologies utilisées ne s'observent pratiquement que sur des ovaires prédisposés, dysfonctionnels, augmentés de volume, scléro­kystiques: les grossesses multiples entraînées par le clomifène sont trois fois plus fréquentes chez les femmes porteuses de tels ovaires que chez les autres. Ceci souligne encore une fois la nécessité absolue de connaître l'état fonctionnel ovarien avant d'entreprendre un traitement par les inducteurs puissants de l'ovulation. Le clomifène n'a enfin aucun effet tératogène établi.

Il. Le citrate de tamoxifène

Présenté en comprimés de 10 et de 20 mg, le Tamoxifène a pour caractéristique principale son effet anti­estrogène. Il paraît en effet interférer avec les récepteurs estrogéniques tissulaires, les estrogènes endogènes ne peuvent plus stimuler la cellule­cible.

Cet effet périphérique est utilisé dans le sevrage estrogénique du cancer du sein, qui représente l'indication essentielle du produit. Mais le tamoxifène exerce la même action au niveau des sites hypothalamiques estrogéno­récepteurs, ce qui explique ses propriétés stimulatrices de l'ovulation par un mécanisme voisin de celui du clomifène. Il peut être effectivement utilisé dans les anomalies de l'ovulation ou les insuffisances lutéales.

Il s'agit d'un stimulateur de l'ovulation moins puissant que le clomifène, mais qui ne comporte pas de risques d'hyperstimulation ovarienne: bien que non commercialisé dans cette indication il a été proposé de l'utiliser en première intention. En dehors dé son innocuité, il ne présente pas d'avantages particuliers par rapport aux inducteurs déjà à notre disposition.

III La LH-RH

La synthèse de ce décapeptide hypothalamique permet son utilisation clinique dans un but diagnostique . Son pouvoir sur la sécrétion des gonadotrophines permet de l'utiliser aussi comme stimulateur de l'ovulation.

L'administration pulsée à l'aide d'une pompe programmable de Gonadoréline, à raison de 5 mcg toutes les 60 minutes, permet de rétablir de haut en bas la fonction gonadique. Si l'indication " FSH pure ". première de ce type de stimulation reste l'anovulation d'origine hypothalamique, elle est en réalité applicable avec des succès divers dans toutes les situations d'anovulation pourvu que l'hypophyse soit fonctionnelle.

Le fait que la fréquence et l'amplitude des pulsations de Gonadoréline délivrée ne soit pas modifiée tout au long du cycle thérapeutique, contrairement à ce qui se passe au cours du cycle physiologique, n'empêche pas le déroulement normal des phases folliculaire et lutéale, ainsi que le déclenchement spontané du pic préovulatoire de Gonadotrophines lorsque le follicule est mûr. Cette stimulation ovulatoire a de nombreux avantages: en dehors de son caractère physiologique "élégant", elle réalise un développement mono ou pauci­folliculaire, sans risque d'hyperstimulation, ni de grossesse multiple, tout en permettant une surveillance échographique et hormonale très allégée. Les seuls inconvénients sont ceux que supposent le port et l'entretien d'une pompe programmable.

LES INDUCTEURS A ACTION OVARIENNE DIRECTE

Il s'agit des gonadotrophines d'origine humaine. Ce sont des stimulateurs surpuissants et dont le problème ne réside plus dans l'efficacité, mais dans la menace constante de l'hyperstimulation.

1. La gonadotrophine chorionique

Sécrétée en quantité importante par le placenta humain, au cours des trois premiers mois de la gestation, cette hormone est excrétée dans les urines sous forme biologiquement active; par extraction des urines de femme enceinte, et purification, on obtient des préparations de gonadotrophine chorionique (brièvement appelées HCG, de Human Chorionic Gonadotropin), utilisables par voie IM exclusivement: ampoules de 500, 1 500 et 5 000 UI.

Indications

L'HCG partageant certains effets biologiques avec la LH, on l'utilise lorsqu'on désire un effet LH exclusif (car cette préparation, du fait de son origine ne contient aucun contaminant FSH); la LH hypophysaire humaine, pour des problèmes évidents d'obtention et de risques de contamination, n'est pas disponible. Il existe deux indications à l'emploi de cette préparation chez la femme:

- Dans les anovulations, le déclenchement de l'ovulation par l'injection d'HCG (créant ainsi une pseudo­décharge de LH) après préparation par les HMG.

- Le renforcement de l'activité sécrétoire du corps jaune notamment après ovulation obtenue par les inducteurs. Cet effet est également utilisé par certains auteurs en début de grossesse.

II Les gonadotrophines ménopausales

Chez la femme ménopausée, la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines n'est plus freinée, du fait de la disparition de la majeure partie des stéroïdes circulants. Ces stimulines, alors sécrétées en grande quantité, sont excrétées, en partie, dans les urines, sous forme biologiquement active. L'extraction et la purification des urines de femmes ménopausées permettent d'obtenir des préparations à effet FSH et LH qui se présentent sous forme d'ampoules injectables par voie I.M. exclusivement. Deux types de préparation sont disponibles:
­ Une association de FSH et de LH urinaires, dosée à 75 UI de chaque hormone, ou " HMG " classiques;
­ Une préparation de FSH urinaire seule, dosée à 75 UI ou " FSH pure "

L'ensemble des préparations de Gonadotrophines commercialisées jusqu'à présent comportent plus de 95 % de protéines urinaires indésirables contre moins de 5 % de Gonadotrophines (FSH ou HMG). Une nouvelle technique de purification des urines des femmes ménopausées (immunochromatographie sur anticorps monoclonaux) permet d'inverser cette proportion et d'obtenir des Gonadotrophines hautement purifiées (HP) avec plus de 95 % de Gonadotrophines contre moins de 5 % de protéines urinaires. A l'heure actuelle, une seule préparation de FSH bénéficie de cette purification: l'absence quasi totale de protéines urinaires en fait un produit de très faible antigénicité, injectable par voie sous-cutanée et d'une activité spécifique 60 fois supérieure aux autres préparations de Gonadotrophines. Il s'agit là sans doute des derniers perfectionnements des Gonadotrophines ménopausales, FSH et LH recombinantes produites par génie génétique étant actuellement en phase d'expérimentation clinique.

Mode d'action

Elles agissent directement sur l'ovaire comme les gonadotrophines endogènes. Les HMG provoquent la maturation folliculaire (effet FSH) ainsi que la sécrétion d'estrogènes par le ou les follicules qui se développent (effet LH); lorsque la maturité folliculaire est atteinte, I'administration d'HCG, simulant le pic préovulatoire de LH, déclenche l'ovulation.

Indications

Bien qu'ayant un double effet FSH et LH, les HMG ne sont utilisées que pour leur effet FSH (nous avons vu qu'on utilisait les ICG lorsqu'on désirait un effet LH). L'effet LH, indissociable de ces préparations, n'est pas gênant au point de vue pratique, puisque, dans l'organisme, ces deux stimulines coexistent constamment.

Il n'existe actuellement que deux indications à l'usage de ces préparations:
­ Certes le test de réserve ovarienne par la FSH,
­ mais surtout le traitement de certaines infertilités féminines:
· Les anovulations: compte tenu des servitudes et surtout des risques d'un traitement par ces médicaments, ils ont pour seule indication les cas d'anovulation rebelle aux stimulateurs moins puissants, et uniquement lorsque se pose un problème d'infertilité;
· Amélioration de la fonction endocrine de l'ovaire: l'action des HMG se superpose à celle des sécrétions endogènes, soit pour améliorer une glaire cervicale (par l'intermédiaire d'une augmentation des estrogènes préovulatoires), soit pour obtenir un corps jaune de meilleure qualité après stimulation de la folliculogenèse:
· Programmation des inséminations artificielles, avec prise en charge de la phase folliculaire par les HMG, puis déclenchement ovulatoire par les HCG avec programmation de l'insémination 35 à 40 heures après l'injection d'HCG;
· Hyperstimulation contrôlée dans le cadre des fécondations artificielles pour augmenter le nombre d'ovocytes disponibles;

Il existe donc un choix possible entre les différentes préparations de gonadotrophines ménopausales. Ce sont les HMG classiques qui sont les plus largement utilisés, lorsque la sécrétion de deux gonadotrophines est absente (aménorrhée) ou lorsqu'elle existe de manière harmonieuse (rapport FSH/LH voisin de 1), la FSH pure est plutôt indiquée lorsque le taux de LH endogène est plus élevé, avec un rapport FSH/LH inférieur à 1, comme par exemple en cas d'ovaires scléro­polykystiques. En réalité, la FSH étant la seule hormone essentielle du développement folliculaire, la tendance actuelle est d'utiliser de plus en plus largement la FSH pure dans toutes les situations cliniques, l'hypophyse sécrétant toujours suffisamment de LH pour que cette hormone exerce son action adjuvante; ceci est tout particulièrement vrai depuis l'apparition d'une préparation hautement purifiée de FSH, facilitant l'auto­administration par la patiente et réduisant les risques de contamination.

Posologie et mode d'administration

Ils sont impossibles à fixer et à prévoir, variant suivant les patientes et même d'un cycle thérapeutique à l'autre chez la même patiente. Tout le problème est de déterminer le stade de maturation folliculaire adéquat sous HMG; s'il est insuffisant l'administration d'HCG ne provoquera pas l'ovulation; si la maturation est trop poussée au contraire, l'injection d'HCG provoque l'ovulation, mais surtout des phénomènes d'hyperstimulation de gravité imprévisible.
La surveillance de la maturation folliculaire est basée:
­ Sur la quantité d'estrogène sécrétée sous HMG: moins cliniquement par le score cervical (degré d'ouverture du col et propriétés de la glaire cervicale) que biologiquement, par le dosage rapide des estrogènes plasmatiques;
­ Sur l'échographie ovarienne qui visualise le nombre et les dimensions des follicules en voie de développement .
On conçoit que les résultats du traitement soient surtout fonction d'une indication judicieuse, et surtout de la qualité du monitorage et donc de l'expérience du médecin.

Résultats

La puissance biologique de ces préparations est telle que l'on peut pratiquement espérer une ovulation chaque fois qu'on les fait agir sur des ovaires contenant des follicules primordiaux. Il faut noter que même lorsque le traitement n'a pas entraîné d'ovulation (préparation HMG insuffisante), il peut être suivi d'une hémorragie de privation à cause des estrogènes sécrétés sous stimulation.

Effets secondaires et complications

Le problème majeur est la possibilité d'hyperstimulation après injection d'HCG lorsque l'administration d'HMG a été trop poussée, d'autant que la limite entre zone efficace et zone dangereuse de cette stimulation est étroite.

Les hyperstimulations restent difficilement évitables, fréquentes, mais le plus souvent sans gravité; on conçoit néanmoins que résultats et risques thérapeutiques étant essentiellement une affaire d'expérience, il est préférable dans l'état actuel des choses de confier au spécialiste le maniement de ces préparations surpuissantes.

Ce sont les gonadotrophines d'origine humaine, ou plutôt leurs utilisateurs, qui entraînent les grossesses multiples spectaculaires régulièrement rapportées par la presse d'information; les grossesses multiples, signant des ovulations multiples, ne sont qu'un aspect particulier des hyperstimulations. Il est toutefois possible de dépister et d'éviter cette éventualité grâce à l'échographie ovarienne qui précise le nombre de follicules mûrs, avant le déclenchement ovulatoire par HCG Comme les autres inducteurs de l'ovulation, les gonadotrophines d'origine humaine n'ont aucun pouvoir tératogène établi.

IV. Stimulation ovarienne et risque de cancer

L'utilisation des stimulateurs de l'ovulation a été récemment suspectée de favoriser le développement ultérieur d'un cancer de l'ovaire. Il s'agit du cancer génital le plus grave (moins de 40 % de survie à 5 ans) survenant essentiellement dans la péri­ et la post­ménopause, entre 50 et 59 ans. L'effet protecteur des grossesses menées à terme, ainsi que de l'utilisation des contraceptifs oraux, est bien établi, probablement par le biais de la suppression de l'ovulation L'incidence de ce cancer est augmentée chez la nullipare, et plusieurs études ont posé la question de savoir si l'élévation du risque relatif chez la femme stérile ne serait pas en partie liée aux stimulateurs de l'ovulation.

Le lien de causalité entre stimulation de l'ovulation et apparition d'un cancer de l'ovaire, s'il existe, apparaît en tout cas très faible, peut-être lié à une prédisposition génétique. Aucun des rapports actuellement disponibles n'échappe aux critiques méthodologiques; des études prospectives sont actuellement mises en place, dont les résultats ne seront pas connus avant de nombreuses années, compte tenu de la multifactorialité et de la faible prévalence du cancer de l'ovaire. Dans cet intervalle, un groupe d'experts a conseillé de rassurer les femmes en traitement. Ce souci constitue une raison supplémentaire de demander une plus grande rigueur dans les traitements stimulateurs de l'ovaire. Trop de femmes subissent ce type de thérapeutique sans justification réelle, sans surveillance et pendant des périodes de temps inutilement prolongées. Loin d'une banalisation trop fréquente, le traitement stimulateur de l'ovulation doit être utilisé après une enquête rigoureuse des facteurs de fertilité du couple, dans le cadre d'un diagnostic précis et d'une surveillance régulière, et sur une période de temps limitée: tout traitement adéquat de l'infertilité du couple doit prouver son efficacité en un maximum de 6 cycles.