LES HORMONES PROGESTATIVES
LES HORMONES PROGESTATIVES |
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EFFETS PHYSIOLOGIQUES DE LA PROGESTÉRONE
A. EFFETS PÉRIPHÉRIQUES
B. EFFETS CENTRAUX
C. ACTION MÉTABOLIQUE
Une substance ou hormone progestative est un composé capable, par définition, de maintenir la gestation en l'absence de progestérone endogène. Cette propriété essentielle est d'ailleurs évaluée par le test de maintien de la gestation chez l'animal castré: on étudie dans quelle mesure le produit testé est capable de maintenir la gestation chez la femelle ovariectomisée, et recevant bien entendu une dose adéquate d'estrogènes également nécessaires. La progestérone peut en pratique être considérée comme l'hormone progestative physiologique essentielle, sinon la seule.
Nous n'envisageons que les effets biologiques de la progestérone sécrétée
dans l'organisme, c'est-à-dire par le corps jaune de la femme; les différentes
préparations thérapeutiques de progestérone naturelle partagent les mêmes
propriétés, ce qui n'est pas toujours le cas des progestatifs de synthèse.
Stéroïde à 21 atomes de carbone, la progestérone est une hormone
progestative, c'estàdire que son rôle biologique est de favoriser
l'implantation, puis le développement d'une grossesse. Elle se distribue dans
tout l'organisme, au même titre que les estrogènes, mais exerce des effets
biologiques beaucoup plus restreints, notamment sur le plan métabolique.
C'est l'action essentielle de la progestérone, qui s'exerce au niveau des récepteurs génitaux. Il y a un préalable capital à l'action de la progestérone: I'existence d'estrogènes, alors que l'inverse n'est pas vrai. Ceci constitue d'ailleurs la séquence physiologique au cours du cycle menstruel. La progestérone isolée n'a, en effet, aucune influence bien nette sur un tissu cible au repos. Elle n'agit que sur des tissus déjà sous influence estrogénique: seuls les estrogènes sont en effet capables de déterminer la synthèse et l'augmentation des sites récepteurs de la progestérone. Dans ces conditions, la progestérone affirme alors, d'une part des propriétés " antiestrogéniques " et, d'autre part, des propriétés spécifiques au niveau de chacun d'eux.
1 Les muqueuses
La muqueuse vaginale: à son niveau, la progestérone a une action " antiestrogène ", action antiproliférative d'une part, accélération du processus de desquamation d'autre part. Ceci entrâîne l'élimination de cellules qui n'ont pas eu le temps de subir une maturation poussée, sur les froitis vaginaux, on assiste donc à une chute de I.E. et I.K. Ceci est bien illustré par la figure 33: au cours du pic estrogénique préovulatoire, I.E. et I.K. sont respectivement aux alentours de 70 % et 90 % alors qu'au 21e23e jour du cycle, où les estrogènes atteignent un nouveau pic, la présence simultanée de progestérone maintient ces index respectivement autour de 10 et 30 %. Cette dernière hormone a, par ailleurs, une action propre qui se manifeste par une desquamation en placards et un caractère plicaturé des bords cellulaires.
Ces mêmes modifications s'observent, bien entendu, au niveau des muqueuses buccale et vésicale.
L'endomètre prolifératif subit des transformations sécrétoires pour prendre l'aspect de la dentelle utérine, le rendant apte à la nidation d'un œuf fécondé.
La progestérone a un rôle capital dans la préparation de la muqueuse à la nidation: formation des pinopodes, contrôle de la synthèse et de la libération des facteurs impliqués dans l'implantation.
L'épithélium glandulaire endocervical tarit sa production de glaire qui devient par ailleurs épaisse et hostile aux spermatozoïdes.
L'épithélium tubaire subit une réduction de ses cellules ciliées et diminue sa sécrétion de fluide.
2. Les muscles
La contractilité du myomètre est inhibée au niveau du corps utérin et accentuée au niveau de l'isthme sous l'action de la progestérone.
La musculature tubaire subit aussi de manière importante l'influence dépressive de la progestérone, qui peut modifier ainsi le transport tubaire de l'œuf fécondé.3. La glande mammaire
La progestérone n'agit que sur un tissu mammaire préparé par les estrogènes, et en synergie avec eux, elle détermine alors une prolifération alvéoloacineuse. Cette discrète poussée proliférative explique en partie les phénomènes congestifs mammaires de la fin du cycle menstruel.
La progestérone joue un rôle dans la régulation de la sécrétion des gonadotrophines, par l'intermédiaire du LHRH hypothalamique. A doses importantes, elle est capable d'abaisser la sécrétion de ces hormones par l'hypophyse, sans que l'inverse soit vrai.
Pour des concentrations plasmatiques supérieures à 3 mg/ml la progestérone possède une action hyperthermiante, augmentant d'environ 3 à 5 dixièmes de degré la température basale. Cette action met en jeu les centres hypothalamiques de la régulation thermique au niveau de l'aire préoptique, probablement sous l'action de dérivés 5bêta réduits de la progestérone.
La progestérone exerce également un effet anesthésique ainsi qu'une influence sur la fonction respiratoire par action directe sur les centres correspondants.
La progestérone peut également avoir un effet sur la thymie générale, sans doute par l'intermédiaire de ses récepteurs cérébraux et hypothalamiques.
Les effets métaboliques de la progestérone naturelle sont peu marqués, s'ils existent. Seule est bien établie l'action natriurétique et diurétique, de type antialdostérone: la progestérone entre en effet en compétition avec le minéralocorticoïde au niveau des récepteurs de ce dernier sur le tubule distal.
Enfin la progestérone inhibe ou réduit l'augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par l'estradiol.
L'utilisation en thérapeutique de la progestérone naturelle comporte un inconvénient majeur: sauf à doses considérables, cette hormone ne possède pratiquement aucun effet biologique si elle est administrée telle quelle per os, car elle est rapidement métabolisée en presque totalité par le foie.
Pour obtenir un effet thérapeutique, il faut utiliser:
Soit la forme micronisée par voie orale, avec une durée d'action de 10 à 12 heures.
Soit la voie parentérale, la durée d'action de la progestérone injectée ne dépassant pas 6 heures.Il n'est donc pas étonnant que les chimistes aient, depuis longtemps, songé à créer des substances possédant les propriétés irremplaçables de cette hormone, mais plus facilement utilisable: ces recherches ont pris deux directions différentes:
création de progestérones " longue durée ", mais utilisables uniquement par voie parentale;
synthèse de stéroides possédant la plupart des propriétés de la progestérone originale, mais actifs per os, quoique de formule souvent assez éloignée; à partir du noyau stéroïdien de base, il a, en effet, été possible de synthétiser un grand nombre de composés en jouant sur les possibilités infinies de variations offertes par là structure stéréochimique, les radicaux et les doubles liaisons, et même d'exalter de la sorte telle propriété par rapport aux autres. Ce sont les progestatifs de synthèse (PS) dont la plupart ne sont d'ailleurs plus capables de maintenir la gestation, au contraire de la progestérone; ils sont par contre actifs per os et plus puissants qu'elle dans certains de ses effets, surtout en ce qui concerne le pouvoir inhibiteur de l'ovulation (d'où leur utilisation en contraception hormonale), et l'action sur l'endomètre. A tel point que cette action endométriale constitue actuellement la seule propriété que toutes les substances progestatives aient en commun, alors que leur effet sur la gestation, qui les désigne, est très inconstant.Progestérone et progestatifs de synthèse administrés en thérapeutique agissent sur les récepteurs comme la progestérone endogène: ils diminuent la quantité à la fois des sites récepteurs aux estrogènes et à la progestérone.
Au point de vue chimique et thérapeutique (l'effet biologique est en effet étroitement solidaire de la structure chimique), on peut classer les substances progestatives en deux grands groupes (48):
1° La progestérone naturelle micronisée se présente sous forme de capsules dosées à 100 mg. Il est bien entendu intéressant de disposer d'une progestérone naturelle active per os, mais l'action thérapeutique de cette forme d'administration paraît irrégulière du fait d'une absorption variable d'une patiente à l'autre et aussi de manifestations secondaires inconnues avec la progestérone naturelle injectable de référence. Le recours existe de déposer les comprimés au fond du vagin, ce qui assure une meilleure biodisponibilité de la progestérone, ainsi qu'une diminution des effets secondaires.
2° Le groupe des progestérones injectables: il comprend la progestérone et les progestérones à action prolongée, dites progestéronesretard, ces dernières sont obtenues par estérification d'un groupe hydroxyle ajouté sur la molécule de progestérone en position 17 a (17 ahydroxyprogestérone), ce composé obtenu étant beaucoup plus difficile à métaboliser par l'organisme. Les plus courants sont le caproate et l'heptylate de la 17 alphahydroxyprogestérone (tableau V).
Tableau V Progestérones et progestatifs de synthèse (PS) injectables
| Nature chimique | Dosage mg | Spécialité | Laboratoire |
| caproate de 17 alpha hydroxyprogestérone | 500 | progestérone | SCHERING SA |
| progestérone naturelle
+heptanoate de 17 alpha hydroxyprogestérone + palmitate de DL alpha tocophérol |
50
+200 +250 |
tocogestan | THERAMEX |
| Acétate de médroxyprogestérone | 150
250-500 |
deproprovera deproprodasone | UPJOHN |
| Acétate de médroxyprogestérone | 500 | farlutal 500 | PHARMACIA SA |
| enanthate de noréthistérone | 200 | noristerat | SCHERING SA |
Tableau Vl Les progestatifs actifs per os
Les effets extragestatifs notés sont ceux observés chez la femme: le nombre de croix indique (de façon approximative) la puissance du composé par rapport à celle de la progestérone naturelle prise comme référence (1 croix).
Certains PS à utilisation uniquement contraceptive (norgestrel, acétate de quingestanol), seuls ou en association estroprogestative, ne sont pas mentionnés ici. L'administration de tous les progestatifs de synthèse, à l'exception de la rétroprogestérone, est contre-indiquée pendant la grossesse.1
| Classe | Nomenclature | inhibition ovulation | t° basale | dosage des cp(mg) | |||
| progestérone | 100 | utrogestan | |||||
| médrogestone | 0 | + | 5 | colprone 5 | |||
| 6 déhydro~ rétroprogestérone | O | O | 1O | duphaston | |||
| démégestone | + | + | 0,5 | lutionex | |||
| promégestone | ++ | + | 0,125
0,250 0,500 |
surgestone | |||
| acétate de nomégestrol | ++ | + | 5 | lutenyl | |||
| acétate de médroxyprogestérone | ++ | + | 200 | prodasone | |||
| acétate de chlormadinone | ++ | + | 2
5 |
lutéran | |||
| acétate de cyprotérone | ++ | + | 50 | androcur | |||
| °2 | lutométrodiol | ||||||
| diacétate d'éthynodiol | + | + | 20 | lutométrodiol fort | |||
| lynesténol | ++ | + | 5 | orgametril | |||
| noréthindrone | ++ | + | 5 | norluten | |||
| acétate de norethistérone | ++ | + | 10 | primolut-nor |
Les progestéronesretard conservent intactes toutes les propriétés de la progestérone naturelle, en particulier sur le maintien de la gestation, elles conservent aussi l'inconvénient de ne pouvoir être utilisées que par voie parentérale. Pour toutes ces raisons, les troubles hormonaux de la grossesse constituent leur indication privilégice (et l'on conçoit l'intérêt des formes retard).
La progestérone naturelle administrée en thérapeutique n'a aucun effet métabolique en dehors d'une action natriurétique bien établie mais temporaire.
Il s'agit de substances synthétisées à partir du noyau stéroïdien de base, les variations infinies de structure ainsi permises exaltent certaines propriétés " extragestatives " de la progestérone par rapport à d'autres. Le seul point commun à tous les P.S. est leur activité per os. Nous les classerons en 3 groupes, selon leurs propriétés biologiques (et leur structure, celle-ci déterminant celleslà); l'ordre de ce classement rend donc compte de leur éloignement structural progressif par rapport à la progestérone, mais il ne s'agit pas de l'ordre de leur apparition en thérapeutique (fig. 36 et tableau Vl).
La presque totalité des progestatifs de synthèse voient leur administration contre-indiquée en début de grossesse pour deux raisons:
Le fait qu'ils soient susceptibles d'induire une ambiguïté sexuelle chez le fœtus;
Le fait que leur responsabilité dans le déterminisme de certaines malformations congénitales soit encore discutée.
1° Isomère de la progestérone: la rétroprogestérone (ou dydrogestérone)
est une molécule de progestérone légèrement modifiée (en fait, 6déhydrorétroprogestérone),
mais dont 1'orientation dans l'espace est inverse de celle de la progestérone
naturelle. Cette simple modification stéréochimique rend le composé actif per
os et lui conserve toutes les propriétés de la progestérone, sauf les
effets centraux:
conservation du pouvoir de maintenir la gestation;
conservation des propriétés extragestatives périphériques: effet sécrétoire
sur l'endomètre en particulier, pratiquement superposable dans ses modalités
à celui de la progestérone naturelle;
disparition des effets centraux: aux doses thérapeutiques habituelles, le
produit n'est ni thermogène, ni inhibiteur de l'ovulation.
2° La médrogestone entraîne une excellente transformation sécrétoire de l'endomètre. Elle ne possède pas d'effets androgéniques, ni d'action antigonadotrope.
3° Les dérivés de la norprogestérone: suppression du groupement méthyle
en position 190 de la molécule de progestérone.
La démégestone ou 17méthyl 19nor pregna 4,9 diène 3,20dione possède
toutes les propriétés biologiques de la progestérone naturelle. Il s'agit
d'un composé très actif, 1 mg de démégestone ayant per os la même
activité que 10 mg I.M. de progestérone. Les indications sont superposables à
celles de la progestérone naturelle.
La promégestone ou 17,21diméthyl 19nor pregna 4,9 diène 3,20dione
est caractérisée par une affinité très élevée et sélective pour le récepteur
progestogène, au point d'être devenue le marqueur de référence de ce récepteur.
Cette affinité progestative et progestomimétique explique sans doute son
activité 20 à 50 fois supérieure à celle de la progestérone naturelle selon
l'effet considéré. Cette activité, qui va de pair avec une action antiestrogène
puissante, est par ailleurs très pure, la promégestone ne se liant
pratiquement pas aux récepteurs androgènes, gluco ou minéralocorticoïdes.
L'acétate de Nomégestrol: il possède une activité lutéométique
puissante, ainsi qu'une action antiestrogénique supérieure à celle de l'acétate
de chlormadinone. Il présente également une action antigonadotrope importante,
malgré une absence d'activité androgénique.
Ces molécules proches de la progestérone n'ont pas d'effet métabolique connu.
L'adjonction d'un atome d'oxygène en position 17 modifie de façon capitale le métabolisme et, par conséquent, les effets biologiques de ces dérivés: l'existence de deux groupements oxygène à proximité (C17 et C20) favorise la scission de la chaîne latérale avec formation possible de testostérone ou d'un composé voisin. Cet effet androgénique à vrai dire minime, rend compte du pouvoir de masculinisation fœtale chez l'animal de laboratoire, et explique pourquoi l'administration de ces PS est contre-indiquée chez la femme au cours de la gestation; en dehors de cette situation particulière, les effets androgéniques théoriques de ce groupe de PS ne se manifestent pratiquement jamais cliniquement. On peut résumer les propriétés de ce groupe de PS de la manière suivante:
action gestative: inutilisable lorsqu'elle existe, du fait du risque théorique de masculinisation fœtale qui en contre-indique l'emploi pendant la gestation;
propriétés extragestatives périphériques: elles sont exaltées et, en particulier, beaucoup plus puissantes et intenses que celles de la progestérone, à doses équivalentes, sur l'endomètre;
les effets centraux sont conservés: composés thermogènes et dont le pouvoir antiovulatoire est très supérieur à celui de la progestérone.
Il s'agit par conséquent de substances utilisables per os en deuxième
partie de cycle pour seconder un corps jaune défaillant du fait de leur bonne
action endométriale; on les utilise également comme inhibiteurs de
l'ovulation. Leur pouvoir androgénique lié à leur métabolisme, vérifié
chez l'animal de laboratoire, en contre-indique par prudence l'administration
pendant la grossesse, mais non l'utilisation, même en cures prolongées, en
dehors de la gestation.
Les effets métaboliques de cette classe de progestatifs de synthèse sont faibles. Aucune action significative n'est établie sur le métabolisme hydrocarboné, ni sur les triglycérides ou les fractions de cholestérol. Seul, l'acétate de medroxyprogestérone se signale par une augmentation du plasminogène, et surtout la possibilité d'induire une HTA, à rapprocher de ses propriétés du type glucocorticoide.
L'acétate de cyprotérone occupe une place à part. Même s'il est essentiellement utilisé pour ses propriétés antiandrogènes, ce stéroïde possède une action progestative 1000 fois supérieure à celle de la progestérone per os. Cet effet progestatif explique la nécessité de lui associer un estrogène, de manière séquentielle ou combinée, de façon à ne pas entraîner de troubles du cycle.
Une étude récente a mis en cause certains stéroïdes (acétate de cyprotérone,
de chlormadinone, de megestrol comme d'ailleurs l'éthinylestradiol) quant à
un risque potentiel de carcinogenèse hépatique. En réalité, la nature de
cette étude ne permet pas de remettre en cause les donnces rassurantes de la
pharmacovigilance réunies sur plusieurs dizaines d'années d'utilisation
clinique.
* Les dénominations PS 1, PS 2 et PS 3 ne correspondent à aucune classification officielle et ne seront utilisées dans le texte que pour la clarté de l'exposé. PS I et PS 2 correspondant au groupe Pregnane, et PS 3 au groupe Estrane ou norandrostane.
Les physiologistes avaient remarqué que la testostérone possédait à un niveau rudimentaire un certain nombre de propriétés progestatives, sur l'endomètre en particulier; une direction de recherches s'est donc dessinée à partir de cette molécule, en essayant de la modifier de façon à augmenter les propriétés progestatives et à diminuer en même temps le pouvoir androgénique. Une étape capitale a été l'isolement de la 19 nortestostérone (nor désigne la disparition d'un radical, 19 nortestostérone désigne donc la disparition du radical l9méthyl de la testostérone) d'où est née une lignée de norandrostanes comportant certaines propriétés progestatives puissantes, mais malheureusement très proches de la structure de la testostérone, androgène puissant: d'où le risque réel de masculinisation du fœtus humain en cas d'administration chez la femme enceinte, et même, chez certaines personnes prédisposées en cas d'usage prolongé, l'apparition de phénomènes de virilisation. Pour éviter la connotation fâcheuse du terme " testotérone ", l'usage préfère utiliser le nom du noyau estrane, ce dernier ( 18 C) est, en effet, celui que l'on obtient si l'on supprime 1 C au noyau de l'androstane ( 19 C): lynestrénol, méthylestrénolone sont des norandrostanes et n'ont aucune action estrogénique; seuls, les stéroïdes dont le cycle A n'est pas saturé possèdent cette dernière action.
Par ailleurs, on peut résumer ainsi les propriétés des PS de ce groupe:
action gestative: inutilisable, lorsqu'elle existe, du fait du risque réel de masculinisation fœtale en cas d'administration du produit à la femme enceinte: les observations publiées de masculinisation de fœtus humains du sexe féminin par administration de PS pendant la grossesse sont pratiquement toutes le fait de la noréthistérone;
propriétés extragestatives périphériques: elles sont particulièrement puissantes, et notables au niveau de l'endomètre, forte sécrétion, puis atrophie glandulaire et surtout décidualisation très marquée du stroma; ce sont les PS de ce groupe qui ont l'action endométriale la plus prononcée;
effets centraux: effet thermogène, et aussi action antiovulatoire puissante:
Ce sont donc des composés que l'on utilise de préférence pour une hémostase utérine rapide (du fait de leur action endométriale puissante), mais en cures de courte durée, à cause de l'apparition imprévisible d'effets androgéniques; ils sont également utilisés comme inhibiteurs de l'ovulation. Il faut enfin signaler deux particularités des norandrostanes:
parmi les progestatifs de ce groupe, seule la noréthistérone semble pouvoir se fixer sur les récepteurs de la progestérone. Les autres composés (lynestrénol, diacétate d'éthynodiol, acétate de noréthistérone) sont en réalité des prodrogues, car préalablement métabolisés en noréthistérone pour pouvoir exercer leur action thérapeutique progestative;
l'acétate de noréthistérone se montre expérimentalement moins androgénique que la noréthistérone, probablement parce que plus difficilement métabolisé en androgènes forts, et qu'à dose égale son action sur l'endomètre est deux fois plus puissante.
Ce sont les norandrostéranes qui ont les effets métaboliques les mieux établis
parmi les PS: si certains paraissent hypotriglycéridémiants ils ont en
revanche l'inconvénient de diminuer l'HDLcholestérol (noréthistérone,
Iynestrénol), et de favoriser un hyperinsulinisme.
La noréthistérone et son acétate augmentent le plasminogène; les mêmes
stéroïdes ainsi que le diacétate d'éthynodiol induisent une rétention
hydrosodée. Enfin, le Iynestrénol peut abaisser l'antithrombine III.
En résumé, nous avons à notre disposition deux groupes extrêmes de substances progestatives en ce qui concerne leur action endométriale:
d'un côté, les dérivés de la nortestostérone, rapidement actifs per os, très puissants, mais à ne pas utiliser sur de longues périodes à cause de leurs effets secondaires androgéniques qui peuvent alors s'exprimer;
de l'autre, la progestérone, qui agit moins vite, moins fort, mais plus longtemps et sans effets secondaires.
Entre ces deux extrêmes, viennent s'intercaler deux groupes intermédiaires, actifs per os:
les molécules proches de la progestérone qui affirment per os des effets endométriaux surperposables à ceux de la progestérone naturelle;
les dérivés de la 17 alphahydroxyprogestérone, dont la puissance
d'action endométriale est à michemin entre celle des deux groupes extrêmes.