L'hirsutisme

LE TRAITEMENT DES HYPERANDROGÉNIES D'ORIGINE OVARIENNE OU MIXTE

Plusieurs moyens sont disponibles pour réduire l'hyperandrogénie

Les estro­progestatifs

La prescription d'un estro­progestatif est sans doute la manière la plus commode de résoudre la plupart des problèmes présentés par les patientes affectées de PCO ( Ovaires polykystiques (Poly Cystic Ovaries). Dénomination générale englobant à la fois les types I et II) et sans désir de grossesse: I'estro­progestatif normalise la sécrétion de LH, réduit le volume ovarien ainsi que l'hyperandrogénie ovarienne et surrénalienne, fait disparaître l'hyperestrogénie et assure un contrôle satisfaisant de l'endomètre. Cliniquement, les " cycles " sont réguliers, les signes d'hyperandrogénie disparaissent, la surcharge pondérale peut être réduite par la diminution des androgynes circulants.
L'avènement de progestatifs de synthèse fortement antigonadotropes et dénués d'effets androgéniques, a permis de disposer d'estroprogestatifs efficaces, en association avec des doses faibles d'éthinyl estradiol (30 à 35 microgrammes), et permettant de réduire les contre­indications et les effets secondaires de ce type de traitement (tableau XXII).

Tableau XXII ­ Estro­progestatifs faiblement dosés utilisables en cas de PCO: le progestatif qui entre dans leur composition est soit dénué d'activité androgénique significative, soit doué de propriétés anti­androgènes

Les progestatifs de synthèse

Le choix d'un progestatif de synthèse à la fois antigonadotrope et non androgénique permet de réduire la sécrétion de LH et d'androgynes. Prescrit 21 jours sur 28, ce schéma thérapeutique est par ailleurs contraceptif et constitue un recours en cas de contre-indication aux estrogènes de synthèse.

L'acétate de médroxyprogestérone a sans doute été le plus étudié dans cette indication. Le stéroïde agit directement au niveau hypothalamo­hypophysaire et réduit la sécrétion de GnRH; la sécrétion de gonadotrophines s'effondre, entraînant une diminution importante de la production d'androgynes et d'estrogènes. La testostérone voit sa production et son taux plasmatique diminuer, en même temps que sa clairance métabolique augmente. L'acétate de médroxyprogestérone diminue la synthèse de SBP. mais la légère augmentation de testostérone libre qui s'ensuit est largement compensée par la chute de la testostérone totale.

Les analogues de la LH­RH

L'utilisation d'analogues de la LH­RH, quel que soit leur mode d'administration, entraîne, après une stimulation initiale, un effondrement des taux de LH hypophysaire, ainsi qu'une suppression de la sécrétion ovarienne d'androgynes, mais aussi d'estrogènes; par contre, les taux de SDHA d'origine surrénalienne ne sont pas modifiés. Cette thérapeutique comporte toutefois l'inconvénient de provoquer une hypoestrogénie profonde, manifestée cliniquement par des bouffées de chaleur et faisant poser à long terme le risque d'évolution d'une ostéoporose.

Les corticoïdes

Les gluco­corticoides ont une action freinatrice sur la surrénale, mais aussi sur l'hyperandrogénie ovarienne. Les composés les plus souvent utilisés sont la prednisone et la dexaméthasone.

Les substances anti­androgènes 

a) L'acétate de cyprotérone 

possède un effet anti­androgène périphérique par blocage de la 5 alpha­réductase et compétition avec la testostérone et la DHT au niveau des récepteurs androgéniques; il augmente aussi la clairance métabolique des androgènes plasmatiques par induction enzymatique hépatique. Utilisé seul et a fortiori en association avec un estrogène, il diminue également les taux de LH. Il peut être prescrit de plusieurs manières:
­ isolé, à raison de 50 mg par jour, pendant trois semaines sur quatre; ce schéma de traitement est également contraceptif;
­ en association avec l'éthinyl­estradiol, I'acétate de cyprotérone réalise une véritable association estro­progestative car sa molécule possède un effet progestatif comparable à celui de l'acétate de médroxyprogestérone. L'association commercialisée comprend par comprimé 35 microgrammes d'éthinyl estradiol et 2 mg d'acétate de cyprotérone;
­ selon le schéma séquentiel inversé d'Hammerstein, en association avec 50 microgrammes d'éthinyl estradiol, 21 jours sur 28 I'acétate de cyprotérone étant donné à raison de 100 mg par jour pendant les dix premiers jours de l'association. Cette thérapeutique permet une action anti­androgène beaucoup plus puissante.
­ En association avec l'éthinyl­estradiol ou un autre estrogène, I'acétate de cyprotérone réduit les taux plasmatiques de testostérone et de A­4­A, inhibe la sécrétion de FSH et de LH et augmente la synthèse de SBP, il possède également une légère action gluco­corticoïde à l'origine de la baisse des taux plasmatiques de SDHA.

b) La spironolactone: 

ce composé est un antagoniste spécifique de l'aldostérone, par compétition au niveau du tubule rénal contourné distal. Utilisé initialement en thérapeutique pour ses propriétés diurétiques, puis anti­hypertensives, il s'est révélé être un excellent anti­androgène périphérique par un triple mécanisme:
­ Un blocage des récepteurs androgéniques tissulaires par compétition avec le récepteur intracellulaire de DHT au niveau du follicule pileux;
­ Une diminution de la synthèse ovarienne des androgènes et particulièrement de la testostérone. Il existerait également une diminution de la synthèse des androgènes surrénaliens par inhibition de la 17 hydroxylase et de la 20­22 desmolase.
­ Une accélération du métabolisme périphérique des androgènes avec notamment augmentation de la conversion périphérique de testostérone en estradiol.
Lors de l'administration prolongée de spironolactone, on assiste à une diminution progressive des taux plasmatiques de testostérone et de A4A; par contre, les taux circulants de prolactine de DHA et d'estrogènes, de même que les taux de LH restent inchangés.

La spironolactone possède également des effets progestérone­like à l'origine des troubles menstruels parfois observés: de plus, elle est potentiellement tératogène et son administration doit donc s'accompagner de mesures contraceptives.

c) La cimétidine 

est un antagoniste de l'histamine H2 au niveau de ses récepteurs. Elle possède également des propriétés anti­androgènes périphériques par compétition avec les androgènes au niveau de leurs récepteurs et inhibition de la fixation de la DHT au niveau du follicule pileux. Les taux plasmatiques de la LH, de la testostérone totale et libre, et de la DHT, ne sont par contre pas modifiés.
L'anti­androgène périphérique le plus puissant est sans doute la spironolactone, suivie de l'acétate de cyprotérone, et enfin de la cimétidine.

Les stratégies thérapeutiques

Elles sont définies en fonction du contexte et des manifestations cliniques présentées par chaque patiente:

1°) En l'absence d'hirsutisme important ou de préoccupations contraceptives, le traitement minimum doit comporter:

a) Une réduction de la surcharge pondérale 

lorsqu'elle existe, et qui doit être systématique. Elle sera abordée par les mesures hygiéno­diététiques habituelles, avec si nécessaire une aide médicamenteuse prudente, la situation de PCO ne bénéficie pas sur ce point d'un abord original, mais la réduction parallèle d'une hyperandrogénie facilite à son tour la perte de poids.

b) L'administration d'un progestatif de synthèse 

non androgénique, dérivé de la progestérone (noyau pregnane: rétroprogestérone, dérivés de l'hydroxyprogestérone et de la 19­norprogestérone) assure une imprégnation progestative cyclique de l'endomètre et sa desquamation régulière, et prévient les risques d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre. Elle doit être suffisamment prolongée, comme au cours du traitement sustitutif de la post­ménopause ­ au moins 12 jours par mois.

c) Il est également possible de tenter de rétablir l'ovulation sans la stimuler à proprement parler, par simple régulation hormonale:

­ En cas d'hyperprolactinémie associée, la prescription quotidienne de 5 à 10 mg de bromocriptine est susceptible de restaurer l'ovulation, une fois l'ovulation rétablie, et en surveillant les taux de prolactinémie, il est possible de réduire la posologie, et même de n'administrer la bromocriptine qu'au cours de la première partie du cycle en maintenant le même résultat.
­ Lorsque le profil androgénique évoque une forte participation surrénalienne (SDHA), la prescription de gluco­corticoïdes sous forme de prednisone (à raison de 5 à 10 mg par jour) peut rétablir des cycles ovulatoires. La dexaméthasone peut être utilisée avec les mêmes résultats, à la dose de 0,5 à I mg par jour; les comprimés doivent de préférence être administrés le soir, pour assurer une meilleure freination compte tenu du profil nycthéméral de la sécrétion de l'ACTH. La posologie de ces corticoïdes peut secondairement être réduite, selon l'évolution des taux plasmatiques des androgènes, et tout particulièrement de la SDHA qui doit rester inférieure à 500 nanogrammes par ml. A ces faibles doses, il n'existe pratiquement pas de risque d'effets secondaires de type corticoïde; certains proposent toutefois d'effectuer des dosages épisodiques de cortisol plasmatique pour dépister une éventuelle freination exagérée de la cortico­surrénale.
Grâce à leur effet direct sur l'ovaire et sur l'axe hypothalamo­hypophysaire, les corticoïdes sont également susceptibles de rétablir l'ovulation chez des patientes présentant un profil androgénique moins évocateur d'une participation surrénalienne
ils peuvent donc être assez largement utilisés en première intention à condition de pouvoir assurer un monitorage hormonal épisodique, et une contraception non hormonale.

2°) Il existe une demande contraceptive:

a) La prescription d'un estro­progestatif 

est la réponse la plus complète aux différentes manifestations des PCO. Il convient toutefois de veiller à la formulation de cet estro­progestatif:
­ La posologie de l'éthinyl estradiol doit être la plus réduite possible; pour en diminuer les conséquences métaboliques, on préférera des estro­progestatifs ne contenant que 30 à 35 microgrammes d'éthinyl estradiol.
­ Le progestatif de synthèse doit être fortement antigonadotrope et dénué de toute propriété androgénique. Mieux vaut éviter le norgestrel et le lévonorgestrel, dérivés de la testostérone et susceptibles de contrarier les effets estrogéniques bénéfiques de l'estro­progestatif, et d'abaisser la SBP. On préférera les composés présentant des effets androgéniques minimes (noréthistérone, acétate d'éthynodiol), ou, mieux, indétectables (norgestimate, gestodène, désogestrel) et a fortiori anti­androgènes (acétate de cyprotérone) (tableau XXII).
Au cours de l'administration de ces estro­progestatifs faiblement dosés, il convient de veiller après quelques semaines de traitement à la normalisation du profil androgénique et surtout du taux de LH. Bien que généralement bien tolérés sur le plan métabolique, ces estro­progestatifs restent soumis à la surveillance biologique habituelle.

b) Lorsque les estrogènes sont contre-indiqués, 

notamment par le lipidogramme, ou lorsqu'ils sont mal tolérés, plusieurs recours sont possibles:

­ Les progestatifs de synthèse 

prescrits trois semaines sur quatre: on choisira des composés fortement antigonadotropes et dénués d'effets androgéniques (promégestone O,5 mg par jour, acétate de nomégestrol 5 mg par jour). Ces composés ont peu d'effets métaboliques à long terme, mais la surveillance périodique du lipidogramme demeure une règle de prudence. L'effet secondaire principal de ce type de traitement est l'aménorrhée per­thérapeutique liée à l'atrophie progressive de l'endomètre.

L'acétate de médroxyprogestérone peut également être utilisé de manière continue à raison de 30 à 40 mg par jour per os en prises fractionnées, ou sous forme retard injectable, à raison de 400 mg IM tous les deux à trois mois. L'inconvénient majeur de la forme injectable est la durée imprévisible de l'aménorrhée post-thérapeutique. Le recours à l'acétate de médroxyprogestérone injectable représente une alternative envisageable chez les patientes présentant une contre-indication ou une intolérance aux estroprogestatifs, la bonne tolérance à long terme et l'innocuité du produit étant par ailleurs attestées par le très grand recul dont on bénéficie en contraception.

­ L'utilisation des analogues de la LH­RH 

est envisageable dans cette indication sous quelque forme que ce soit: on préférera sans doute, pour une administration à long terme, la forme nasale (Buséréline). L'inconvénient majeur en est l'hypoestrogénie profonde avec ses conséquences osseuses éventuelles. C'est pourquoi il est proposé soit de réaliser une freination moins intense laissant persister une certaine activité estrogénique de base, nécessitant alors la prescription cyclique d'un progestatif de synthèse; soit d'associer un traitement estroprogestatif naturel du type utilisé dans le traitement substitutif de la post-ménopause (17­bêta­estradiol associé à un progestatif de synthèse proche de la progestérone).

3°) Lorsque l'hirsutisme occupe le devant de la scène:

a) La prescription d'éthinyl­estradiol associé à l'acétate de cyprotérone, selon le schéma séquentiel inversé d'Hammerstein, représente sans doute la thérapeutique anti­androgénique la plus puissante actuellement disponible. Lorsqu'un bon résultat a été obtenu, il est possible de le maintenir en utilisant un estroprogestatif plus faiblement dosé.

b) Lorsque l'éthynil­estradiol est contre­indiqué ou entraîne des phénomènes d'intolérance, on peut proposer:
­ L'association d'un autre estrogène (per os ou transcutané) avec l'acétate de cyprotérone.
­ L'acétate de médroxyprogestérone administré à doses continues ou sous forme injectable retard, qui a un effet presque systématique sur la pousse pileuse.
­ Les analogues de la LHRH entraînent un bon résultat clinique: réduction du volume ovarien apprécié à l'échographie, diminution importante de l'acné et de la séborrhée.
­ Les corticoïdes (prednisone 5 à 10 mg par jour, ou dexaméthasone 0,5 à I mg le soir) réduisent la pousse pileuse, chez 30 à 70 % des patientes, avec également un bon résultat au niveau de la séborrhée et de l'acné.
­ La spironolactone est utilisée à la posologie de 100 à 200 mg par jour, mais cette dose peut être ramenée à long terme à 75 mg. Son administration entraîne une diminution de la pousse pileuse, une réduction du diamètre du poil, et peut­être de sa pigmentation après 3 à 6 mois de traitement; une excellente amélioration de l'acné et de la séborrhée est également observée. Par contre, les résultats ovulatoires sont décevants.
Des effets secondaires peuvent apparaître: en dehors de l'effet diurétique qui ne dépasse pas les quelques premiers jours, il s'agit surtout de troubles du cycle liés à l'effet progestatif de la molécule, et qui nécessitent soit la diminution de la posologie, soit l'association à un estroprogestatif faiblement dosé. Certaines patientes peuvent également présenter un certain degré d'adynamie après 6 à 12 mois de traitement; il est prudent de vérifier 1'ionogramme sanguin périodiquement car la spironolactone entraîne une rétention de potassium.
­ La cimétidine, administrée à la dose quotidienne de 1 500 mg (300 mg 5 fois par jour) diminue 1'acné, la séborrhée, et réduit de 50 à 80 % la pousse pileuse de type masculin, sans modification des androgènes circulants.
Lorsque l'anomalie responsable est traitée (exérèse d'une tumeur, freinage au long cours de la surrénale ou de l'ovaire), la régression des symptômes est très problématique. Certains stigmates régressent peu ou pas: c'est notamment le cas de l'hypertrophie du clitoris ou du larynx. La pousse pileuse peut continuer plus ou moins longtemps, car le cycle d'un poil est compris entre un et deux ans, et il est impossible de préjuger de l'état définitif de la pilosité; il est donc nécessaire de prévenir la patiente de cet état de choses et de lui affirmer que les soins cosmétiques qu'elle peut poursuivre à titre palliatif n'ont aucune influence sur la pousse pileuse (épilations, rasage).

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