La Galactorrhée

 

Gynécologie endocrinienne du Praticien

L'existence d'une galactorrhée évoque d'emblée une perturbation de la sécrétion prolactinique. Nous aborderons à cette occasion le domaine plus vaste des hyperprolactinémies, d'autant qu'il ne se limite pas en clinique humaine aux sécrétions lactées pathologiques.

RAPPEL PHYSIOLOGIQUE

Bien connue et définie depuis longtemps dans la plupart des espèces animales, la troisième gonadotrophine, ou prolactine, n'a été prise en considération que depuis plus récemment chez l'homme. La mise au point récente de techniques de dosage satisfaisantes explique qu'après avoir longtemps marqué le pas, I'évolution des connaissances sur la prolactine suive une démarche paradoxale: il s'agit en effet d'une hormone que l'on sait maintenant détecter à des doses infinitésimales dans le plasma ou au niveau même de ses récepteurs tissulaires, et dont on sait inhiber ou, au contraire, stimuler la libération avant même de connaître sa responsabilité exacte dans les lactations pathologiques, et de cerner sa signification physiologique réelle en dehors de la lactation.
Nous n'aborderons que le rôle de la prolactine dans la physiopathologie de la reproduction féminine. Nous laisserons dans l'ombre d'autres aspects comme la sécrétion de prolactine au cours de la grossesse et la lactation, ainsi que les relations entre prolactine et cancer du sein.

1° Données biologiques

La prolactine est une hormone protéique constituée d'une chaîne de 198 acides aminés, de poids moléculaire voisin de 23 000 et dont la migration électrophorétique est distincte de celle d'HGH (ou STH, hormone de croissance). Elle forme avec l'HGH, et l'hormone lactogène placentaire (HPL), encore appelée hormone chorionique somato­mammotrophique (HCS) un groupe de molécules apparentées, partageant certaines propriétés communes à des degrés divers, du fait de la similarité de certaines de leurs séquences d'amino­acides. La prolactine est sécrétée par les cellules acidophiles de l'hypophyse antérieure. Sa demi­vie est très courte et a été estimée à quinze minutes environ.
La molécule de prolactine est en fait constituée de trois formes principales que la chromatographie peut mettre en évidence:
­ La forme monomérique d'un poids moléculaire de 23 000, qui représente environ 75 % de la prolactine et qui serait la seule douée d'une activité biologique réelle
­ La forme dimérique d'un poids moléculaire de 50 000 (big prolactin) qui représente 20 % de la prolactine;
­ La forme polymérique d'un poids moléculaire de 130 000 environ, qui ne représente que 5 % de la prolactine et qui, comme la forme dimérique, ne serait douce que d'une action biologique faible ou inexistante (big big prolactine)

2° Régulation de la sécrétion de prolactine

Il est actuellement établi que la sécrétion de prolactine, comme celle des autres hormones de l'hypophyse antérieure, est essentiellement contrôlée par l'hypothalamus; toutefois, certaines substances et d'autres hormones peuvent agir directement sur l'hypophyse pour modifier cette sécrétion.
Il existe à la fois des mécanismes stimulateurs et des mécanismes inhibiteurs de la sécrétion de prolactine. Si la présence d'un facteur inhibiteur (PIF, prolactin inhibiting factor, prolactostatine) est actuellement établie, la notion d'un facteur stimulant unique (PRE, prolactin releasing factor, prolacto libérine) est par contre abandonnée. On reconnaît également le rôle modulateur de nombreuses substances.

a) Facteurs inhibiteurs = le PIF

Chez les mammifères, l'hypothalamus exerce essentiellement une action inhibitrice sur la sécrétion de prolactine. Le fait de soustraire l'hypophyse au contrôle hypothalamique (lésions hypothalamiques appropriées, section de la tige pituitaire) entraîne une sécrétion continue de prolactine par l'hypophyse. Le PIF est principalement sinon exclusivement représenté par la dopamine pour laquelle la cellule à prolactine possède des récepteurs spécifiques.
L'activité de la dopamine hypothalamique, telle qu'elle peut être mesurée in vitro, est susceptible de répondre à de nombreux stimuli physiologiques ou non. Cette activité est notamment réduite par la succion mamelonnaire, les stéroïdes sexuels, les estro­progestatifs, certains neuroleptiques (réserpine, chlorpromazine, halopéridol, sulpiride), la méthyldopa et les amphétamines, d'où une augmentation de la sécrétion de prolactine. Celle­ci est au contraire diminuce lorsque l'activité du PIF est renforcée par des substances comme la L­dopa, les dérivés de l'ergot de seigle, les IMAO, la clonidine et la prolactine elle­même.

D'autres facteurs inhibiteurs hypothalamo­hypophysaires ont également été isolés, comme le poptide associé au GnRH (GAP) ou l'acide gamma­aminobutyrique (GABA).

b) Facteurs stimulateurs

Ils sont essentiellement représentés par le TRH (Thyrotropin Releasing Hormone).

Polypeptide hypothalamique, le TRH provoque une décharge rapide de prolactine en même temps que de TSH (Thyréostimuline). Les hormones thyroïdiennes stimulent également directement la sécrétion de prolactine, mais paradoxalement, semblent s'opposer à l'action stimulante du TRH.
D'autres peptides ont également un rôle stimulateur, notamment le vaso intestinal peptide (VIF) et l'angiotensine II.

c) Facteurs modulateurs

­ Les amines biogènes participent au contrôle de l'hypophyse antérieure. Les catécholamines stimulent la sécrétion de FSH, LH, HGH et TSH, mais inhibent celle de la prolactine et de l'ACTH. Les substances capables d'augmenter l'activité catécholamine hypothalamique augmentent ainsi la sécrétion du PIF, GnRH et TRF d'où respectivement une diminution des taux plasmatiques de prolactine et une augmentation de ceux de LH, FSH et TSH.

­ Des neuro­médiateurs comme la sérotonine ou l'histamine qui ne possèdent pas de récepteurs spécifiques au niveau de la cellule à prolactine peuvent toutefois intervenir dans sa sécrétion par l'intermédiaire de neurones hypothalamiques directement impliqués dans la neuro­sécrétion des autres facteurs stimulateurs ou inhibiteurs;
­ Les hormones thyroïdiennes stimulent directement la sécrétion de prolactine par l'hypophyse.
­ L'estradiol a le même effet stimulateur direct sur l'hypophyse: il augmente le nombre de cellules à prolactine, ainsi que la libération de la prolactine stockée, et la synthèse elle­même de prolactine; il s'y ajoute un effet simulateur indirect par inhibition de l'activité PIF hypothalamique.
­ De nombreux dérivés de l'ergot de seigle (ergocornine, ergocriptine et leurs dihydro­dérivés, ergotamine, ergocristine, LSD notamment) inhibent la sécrétion de prolactine. Cette action s'exerce à la fois directement sur l'hypophyse et par l'intermédiaire de la stimulation de la sécrétion du PIF hypothalamique.

3° Dosages

Les dosages biologiques, les premiers utilisés, constituent actuellement des dosages de référence. En pratique toutefois, c'est le dosage immunométrique qui est disponible pour les besoins de la clinique humaine. Il s'agit là d'un dosage classique utilisant la technique du double anticorps, du type utilisé notamment pour les autres gonadotrophines, et hautement spécifique par rapport à HCG, TSH, HGH, HCS et TRH.
Ce dosage apprécie toutefois l'activité immunologique de la molécule de prolactine dans son ensemble. Il est possible de doser séparément la forme monomérique de prolactine, seule biologiquement active, des formes polymériques après séparation chromatographique.

a) Le dosage statique

Il faut insister sur la prudence nécessaire à l'interprétation d'un taux de base de prolactine, du fait de nombreuses causes d'erreur possibles: degré d'hydratation et état nutritionnel du sujet, stress de la ponction veineuse, moment dans le nycthémère: les taux de base sont également perturbés par certaines thérapeutiques (tableau XXIII). C'est pourquoi tout dosage élevé de prolactine devra être systématiquement répété dans des conditions rigoureusement contrôlées, avant de conclure à une hyperprolactinémie.

b) Les explorations dynamiques

La sécrétion de prolactine dépend en fin de compte de la somme algébrique des stimuli excitateurs et inhibiteurs exercés par l'hypothalamus sur l'antéhypophyse; il est donc possible d'explorer l'axe hypothalamo­hypophysaire de façon précise pour la fonction prolactinique à l'aide de substances précises:
­ Test de suppression
Les tests de suppression étaient effectués, soit par la L­DOPA, qui, en renforçant l'activité de la Dopamine agit au niveau hypothalamique, soit par la bromocriptine qui agit au niveau hypophysaire. Ces tests ne sont toutefois plus réalisés en pratique au profit des tests de stimulation.
­ Tests de stimulation
­ La chlorpromazine agit au niveau hypothalamique en déprimant l'activité PIF. Après administration IV de 10 mg, la prolactinémie est mesurée à intervalles réguliers pendant 2 heures. La réponse est considérée comme positive lorsque l'augmentation de la prolactinémie est supérieure à 400 %.

­ Le TRH agit directement au niveau hypophysaire. On considère que la réponse au TRH est positive lorsque l'augmentation de la prolactinémie est supérieure à 100 %. Bien que la réponse prolactinique maximale s'observe après administration de 100 mcg de TRH, on préfère souvent utiliser des doses supérieures (250 mcg, ou 5 mcg/kg en cas de déviations pondérales importantes) qui ont l'avantage d'entraîner une réponse TSH simultanée maximale.

Les niveaux d'action différents de ces deux tests permettent de reconnaître l'origine de l'hyperprolactinémie en réalisant des tests séquentiels (20, 21) (fig. 61): le sujet étant à jeun et au repos depuis au moins 20 minutes, on pose un cathéter. On injecte une ampoule de TRH par voie veineuse. Les prélèvements sont réalisés aux temps habituels du test TRH, soit 15, 30 et 60 minutes. Au temps 60, on injecte une ampoule de 10 mg de PRIMPERAN. Les prélèvements en vue du dosage de prolactine sont effectués au temps 15, 30 et 60 minutes suivant cette dernière injection.
­ Si les deux tests sont négatifs, la sécrétion de prolactine est devenue indépendante des stimuli physiologiques, et reconnaît probablement une origine adénomateuse. L'adénome à prolactine est insensible aux stimuli, de même que l'hypophyse saine qui l'entoure: I'hyperprolactinémie provoque par rétroaction une augmentation de la sécrétion de Dopamine hypothalamique qui inhibe la sécrétion de prolactine par l'hypophyse saine;


Tableau XXIII ­ Modifications iatrogènes de la prolactinémie (liste non exhaustive)

  1. MÉDICAMENTS GÉNÉRATEURS D'UNE TRÈS FORTE HYPERPROLACTINÉMIE

a)PSYCHOTROPES:

­ AMPHÉTAMINE Orténal
­ SULPIRIDE Dogmatil
- RESERPINE et spécialités qui en contiennent ­
THIORIDAZINE Melleril
PIPOTIAZINE Piportil
PERFENAZINE Trilifan
HALOPERIDOL Haldol
DROPERIDOL Droleptan
CHLORPROMAZINE et autres phénotiazines Largactil, Nozinan
PIMOZIDE Orap
FLUPENTIXOL Fluanxol

b) ANTI­DÉPRESSEURS

IMIPRAMINE Tofranil
CLOMIPRAMINE Anafranil
VERALIPRIDE Agréal
c) MÉTOCLOPRAMIDE Primpéran
ALPHAMETHYL DOPA Aldomet

Il. SUBSTANCES GÉNÉRATRICES D'UNE HYPERPROLACTINEMIE

-1 7­BÊTA­ESTRADIOL

-PROTIRELINE TRH, Stimu TSH

-INSULINE

­ ACTH et ses dérivés Synacthène

-OPIACÉS et PEPTIDES

MORPHINOMIMÉTIQUES Met­enkephaline

et Bêta­endorphines

-PROSTAGLANDINES E2

-5. OH. TRYPTOPHANE

-PENTHOBARBITAL

........... Nembutal

Embutal. . .

­ FENFLURAMINE Pondéral

­ CIMETIDINE Tagamet

A long terme

-LITHIUM

-ISONIAZIDE

­ Si la réponse au TRH est conservée, avec une réponse à la chlorpromazine très abaissée et inférieure à la réponse au TRH, il existe probablement une anomalie de la régulation au niveau hypothalamique;

­ Si les deux réponses sont conservées, il s'agit probablement d'une hyperprolactinémie fonctionnelle, puisqu'elle réagit normalement aux stimuli physiologiques.

Devant le manque de significativité des taux de base et des tests dynamiques, certains auteurs préconisaient la réalisation de " profils " de prolactinémie sur 24 heures, par prélèvement à l'aide d'une aiguille épicrânienne à demeure, toutes les heures à partir de 8 heures du matin, ou, plus simplement, trois prélèvements à huit heures d'intervalle il était ainsi possible de vérifier si le cycle nycthéméral de la sécrétion prolactinique était respecté.

4° Sécrétion physiologique de prolactine

La prolactine n'est pas sécrétée de façon régulière, mais de manière pulsatile. Il existe par ailleurs des fluctuations irrégulières dans la sécrétion de l'hormone, et il est probable que cette sécrétion est extrêmement labile: aussi ne peut­on se baser sur des valeurs obtenues à partir d'un prélèvement unique. Le simple stress lié à la ponction veineuse doit également être pris en considération, car il peut entraîner une élévation modérée mais significative de la prolactine plasmatique: lorsque cette ponction est suivie de réaction vagale. le taux plasmatique de l'hormone peut atteindre des valeurs observées en fin de grossesse ou en cas de galactorrhée. Aussi, mieux vaut­il effectuer le prélèvement trente minutes environ après l'insertion de l'aiguille.
Enfin, la sécrétion de prolactine peut être affectée par l'état nutritionnel et le degré d'hydratation de l'organisme, une surcharge hydrique, entraînant une baisse de l'osmolarité sérique, diminuant la sécrétion prolactinique.
Tous ces facteurs doivent être pris en considération avant d'interpréter le résultat d'un dosage de prolactine: il en est de même de certaines thérapeutiques suivies par le patient (tableau XXIII).

  1. Prolactine et nycthémère
  2. Il existe des fluctuations nycthémérales régulières de la sécrétion de prolactine: son taux plasmatique est plus bas le matin et en début de soirée; il s'élève l'après­midi, et surtout la nuit, et ce quelle que soit la phase du cycle. La sécrétion prolactinique est donc épisodique et s'exagère au cours du sommeil nocturne. Le jeu des périodes de sommeil contrôlé a permis de confirmer que l'augmentation nocturne de la sécrétion de prolactine est bien liée au sommeil lui­même.

b) Prolactine et cycle menstruel

Chez la fillette, la prolactine, déjà délectable dans l'enfance commence à s'élever vers la fin de la pubérisation, vers 14­15 ans, de façon parallèle à l'élévation des taux d'estrogènes. L'évolution des taux de prolactine au cours du cycle menstruel est superposable à celle des estrogènes.
­ Leurs taux sont peu élevés pendant la première moitié de la phase folliculaire.
­ Puis ils augmentent au cours de la deuxième moitié de la phase folliculaire (J.9), l'élévation des estrogènes précédant légèrement celle de la prolactine; les deux hormones présentent un pic de sécrétion la veille de la décharge de LH.

­ Les taux des estrogènes chutent dès le lendemain, alors que la prolactinémie baisse plus lentement; la sécrétion de prolactine au cours de la phase lutéale montre un pic biphasique aux 5e et 7e jours post­ovulatoires, puis fluctue à un niveau supérieur à celui de la phase folliculaire, pour retomber à des valeurs minimales juste avant le début des règles.
Au cours de la phase lutéale, l'évolution des taux d'estrogènes est comparable, mais avec 24 heures d'anticipation. Il semble donc bien que la sécrétion de prolactine soit stimulée par les estrogènes: dans toutes les conditions physiologiques, au cours du cycle comme de grossesse, les taux de prolactine suivent une évolution identique à ceux des estrogènes. En thérapeutique de même, l'éthinyl­estradiol à fortes doses (plus de 400 mcg/24 heures) entraîne une augmentation progressive, mais importante; les estrogènes conjugués sont par contre beaucoup moins efficaces.

L'action des progestatifs et des estro­progestatifs est moins univoque et dépend essentiellement du climat du composé considéré.

Après la ménopause, la prolactinémie est plus basse qu'au cours du cycle menstruel, mais le cycle nycthéméral est conservé.

5° Prolactine et sécrétion lactée

La croissance de la glande mammaire et l'initiation de sa fonction sécrétoire font appel à l'action séquentielle de plusieurs hormones. L'insuline semble représenter l'agent mitogène primitif, mais son action nécessite une exposition préalable du tissu mammaire à la prolactine. In vitro, la sécrétion lactée nécessite, dans l'ordre l'action de l'insuline, d'un corticostéroïde et de la prolactine; in vitro, de plus, les stéroïdes ovariens entrent également en jeu. Le processus de la croissance mammaire et de la lactation nécessite donc une interaction complexe entre 5 hormones au moins, dont certaines doivent agir dans un ordre précis. Une hypersécrétion de prolactine n'induit donc pas automatiquement la sécrétion lactée (galactorrhée, ou lactation physiologique): on sait que la prolactinémie s'élève tout au long de la grossesse, pendant laquelle aucune lactation n'apparaît malgré des taux de prolactine suffisants pour déclencher une lactation pathologique chez une femme non gravide. Il apparaît que l'action lactogénique de l'hormone est inhibée pendant la grossesse par d'autres facteurs, très probablement les stéroïdes placentaires. En effet, la levée de ce blocage stéroïdien dans le post­partum permet l'induction de la lactation par la prolactine. Par ailleurs, l'utilisation de la bromo­2ct­ergocryptine (bromocriptine),dérivé de l'ergot de seigle capable de bloquer spécifiquement la libération de prolactine, a permis de préciser que la présence de prolactine est indispensable à l'initiation de la lactation; même lorsque son taux est redevenu normal, la prolactine a de plus une action permissive sur la lactation car l'administration de bromocriptine stoppe la lactation installée.

6° Effets physiologiques de la prolactine

a) Rôle dans la reproduction

En dehors de la grossesse et de la lactation, le rôle physiologique de la prolactine en reproduction humaine est mal connu. Il existe certainement, comme en témoigne le taux élevé de stérilité chez les femmes à prolactinémie élevée; cependant, aménorrhée et lactation peuvent persister pendant des mois et même des années après l'accouchement sans complications organiques. Les effets physiologiques de la prolactine sont surtout discutés à deux niveaux:
­ Au niveau de la glande mammaire, les modifications morphologiques cycliques du tissu mammaire suivent de près l'évolution de la prolactinémie: la croissance canaliculaire commence avant l'ovulation, pour atteindre un maximum avant les règles. puis diminue.
­ Au niveau du corps jaune, la prolactine a une action lutéotrope (d'où sa dénomination de LTH, luteotropic hormone) chez de nombreux mammifères. Cet effet n'est pas démontré chez la femme, au contraire, il semble chez elle qu'une hypersécrétion de prolactine puisse entraîner une insuffisance lutéale perturbant la fertilité.

b) Effets physiologiques en dehors de la reproduction

Plus de 80 effets physiologiques de la prolactine ont été établis chez les Vertébrés. Chez l'homme toutefois, en dehors de son action sur le corps jaune et sur la lactation, le rôle physiologique de la prolactine est encore à l'heure actuelle assez mal connu.
La prolactine possède expérimentalement des effets sur le métabolisme hydroélectrolytique, par action sur le tubule rénal et les transferts hydroélectrolytiques cellulaires: son administration entraîne une diminution de la diurèse et de l'excrétion de Na et de K. avec hypernatrémie, hyperosmolarité et apparition d'une sensation de soif. Inversement, la surcharge hydrique inhibe la libération de prolactine.
Il semble que la prolactine possède certains effets métaboliques voisins de ceux de l'HGH. Elle favorise la rétention azotée et montre expérimentalement un effet hyperglycémiant et hypercalcémiant; ces effets sont moins prononcés toutefois que ceux de l'HGH mais ils sont intéressants à noter, car la prolactine peut être libérée par les mêmes stimuli que l'HGH.

Il convient toutefois de souligner que ces constatations expérimentales sur les effets métaboliques de la prolactine sont en contradiction avec la clinique humaine, où des sécrétions pathologiques considérables de l'hormone ne s'accompagnent pas de désordres métaboliques caractérisés.

La prolactine paraît également jouer un rôle important dans l'inflammation et le système immunitaire. Des récepteurs à la prolactine ont été identifiés sur les lymphocytes T et B notamment; la prolactine semble stimuler la production d'interleukine 2. Cette hormone aurait donc un effet immunomodulateur. Enfin, certains auteurs estiment que l'expression de la prolactine dans le système nerveux central pourrait lui conférer un rôle comportemental.

LES SECRETIONS ANORMALES DE PROLACTINE

Les absences ou insuffisances de sécrétion prolactinique sont mal individualisées; elles semblent rares et ne se manifestent qu'à l'occasion d'une anomalie de la lactation physiologique. C'est pourquoi le problème se résume en pratique aux hyperprolactinémies.

Manifestations cliniques des hyperprolactinémies

Le fait qu'il n'y ait aucun rapport entre les taux circulants de prolactine, d'une part, et l'existence ou l'importance de manifestations cliniques, d'autre part, est une des acquisitions capitales apportées par la mise au point des dosages radio­immunologiques fiables. C'est ainsi que des taux de prolactinémie très importants peuvent exister en l'absence de toute galactorrhée; inversement, il est possible de constater une galactorrhée en présence de taux normaux de prolactine. Ces faits soulignent la dissociation complète entre manifestations cliniques et substratum biologique des anomalies de la sécrétion de prolactine et confirment les données actuelles sur le rôle physiologique de l'hormone: la prolactine est indispensable à l'initiation de la lactation, mais ne peut la déclencher à elle seule, car la sécrétion lactée nécessite un environnement stéroïdien particulier, par contre, des taux élevés de prolactine ne sont pas indispensables au maintien de la lactation, et on sait que la prolactinémie est revenue à la normale au troisième mois post­partum, même si l'allaitement est poursuivi.
Chez la femme, les manifestations cliniques de l'hyperprolactinémie sont représentées par la galactorrhée et les troubles du cycle (anarchie menstruelle, spanioménorrhée et aménorrhée). Ces deux symptômes peuvent exister séparément, mais sont volontiers associés, réalisant au maximum, un syndrome aménorrhée­galactorrhée. Au moins trois types de syndrome aménorrhée­galactorrhée ont été classiquement décrits:

­ L'aménorrhée­galactorrhée du post­partum (Chiari, Frommel) survient essentiellement chez les primipares; elle peut durer des mois, voire des années, et ce, sans complications organiques; les taux d'estrogènes et de gonadotrophines sont bas;

­ L'aménorrhée­galactorrhée survenant en dehors du post­partum et sans tumeur hypophysaire décelable (Argonz, ChiariFrommel, Del Castillo);

­ L'aménorrhée­galactorrhée avec tumeur hypophysaire (Forbes, Chiari­Frommel, Albright);
Il est vraisemblable que les troubles du cycle sont liés aux perturbations de la sécrétion de LH­RH entraînées par l'hyperprolactinémie. En effet, le test au LH­RH reste le plus souvent positif; par ailleurs, on peut observer la réapparition des cycles lorsque l'hyperprolactinémie est supprimée par la bromocriptine ou l'exérèse d'un microadénome hypophysaire.
En résumé, il est prudent de demander un dosage plasmatique de prolactine:

­ En cas de galactorrhée, de manière à savoir si elle est liée à une hyperprolactinémie;

­ En cas de perturbations menstruelles caractérisées;

­ En cas de stérilité avec insuffisance lutéale.

Signalons à ce propos que les taux de prolactine au cours des aménorrhées "banales>' sont inférieurs à ceux observés au cours du cycle menstruel du fait des taux estrogéniques abaissés.

La démarche diagnostique

­ Il est en général facile d'affirmer la galactorrhée, qu'elle soit spontanée et qu'elle amène la patiente, ou qu'elle soit systématiquement recherchée au cours de l'examen clinique d'une femme spanioménorrhéique ou aménorrhéique. L'écoulement est bilatéral en général, bien qu'il puisse être plus prononcé d'un côté, et peut avoir tous les caractères intermédiaires entre le liquide translucide du type colostrum et l'aspect réellement lacté.
La galactorrhée est à différencier des écoulements mamelonnaires liés à une mastopathie ou à une dystrophie mammaire simple ou complexe. Les données cliniques de l'examen des seins, aidées si nécessaire par la cytologie du liquide et les examens radiographiques, doivent permettre d'assurer le diagnostic différentiel. Il faut également s'assurer de l'absence de thérapeutique estroprogestative ou neuroleptique. et d'une pathologie endocrinienne précise (hypothyroïdie, panhypopituitarisme).
En présence d'une galactorrhée, le dosage de la prolactine permet de distinguer deux catégories:

1° Les galactorrhées avec hyperprolactinémie

(cette démarche diagnostique peut aussi s'appliquer aux hyperprolactinémies sans galactorrhée).
En présence d'une hyperprolactinémie, le problème est de savoir s'il existe une anomalie organique responsable, ou s'il s'agit d'une hypersécrétion fonctionnelle. En pratique, la stratégie s'articule autour du taux de prolactinémie.

I ­ La prolactinémie est supérieure à 150 nanogrammes/ml: 

il s'agit presque toujours d'un prolactinome: micro (inférieur à I cm de diamètre) ou macroadénome à prolactine. Lorsque la prolactine est supérieure à 500 nanogrammes/ml, il s'agit presque toujours d'un macroadénome à prolactine. Les seules valeurs de ce niveau retrouvées dans la pathologie non tumorale sont celles de l'hypothyroidie du post­partum.
Lorsque la prolactinémie est supérieure à 150 nanogrammes/ml, c'est l'imagerie neuroradiologique qui fait le diagnostic, et le bilan lésionnel. La tomodensitométrie est à l'heure actuelle l'examen le plus fiable. Le bilan d'extension de voisinage d'un microadénome peut être complété par l'imagerie radiologique osseuse conventionnelle, I'angiographie. et le champ visuel. La thérapeutique est chirurgicale, généralement après un essai de réduction du volume tumoral par la bromocriptine.

II ­ La prolactinémie est inférieure à 150 nanogrammes/ml. 

Si l'adénome peut se rencontrer en présence de valeurs inférieures à 150 nanogrammes/ml, il est beaucoup moins fréquent et la pratique des tests dynamiques séquentiels permet l'orientation diagnostique:

1 ) Absence de réponse ou réponse insuffisante aux deux tests TRH et Métoclopramide (MCP): 

ce type de réponse est en faveur d'une hypersécrétion d'ordre tumoral, nécessitant une exploration tomodensitométrique; I'IRM serait de son côté plus performante pour visualiser le contenu hypophysaire lui­même:
a) Il existe une tumeur hypophysaire décelable
· Une hypersécrétion de prolactine peut exister en cas de tumeur hypophysaire autre qu'un adénome à cellules à prolactine:
­Tumeurs sécrétantes: L'hypersécrétion d'HGH, entraînant un gigantisme ou une acromégalie selon l'âge, s'accompagne d'hypersécrétion de prolactine dans 20 à 40 % des cas quel que soit l'âge, d'autant plus que la tumeur est volumineuse et que le sujet n'est pas sous traitement. L'hyperprolactinémie peut également accompagner les tumeurs hypophysaires à ACTH, à TSH ou à Gonadotrophines.
­ Tumeurs non sécrétantes: les taux de prolactine sont élevés dans 25 % des cas d'adénome chromophobe. Les prolactinémies les plus élevées sont d'ailleurs celles qui accompagnent les adénomes chromophobes, et il semble que les taux hormonaux sont d'autant plus élevés que la tumeur est plus volumineuse, I'hyperprolactinémie répond de façon très variable aux tests dynamiques, en général de manière insuffisante.
Une hyperprolactinémie est rencontrée dans à peu près le tiers des cas de tumeur hypophysaire, ce qui fait de la prolactine l'hormone la plus couramment hypersécrétée; les tumeurs non fonctionnelles étant beaucoup plus fréquentes que les tumeurs sécrétantes, il apparaît que la manifestation endocrine la plus rencontrée en cas de tumeur pituitaire est l'hyperprolactinémie. La difficulté est le plus souvent de savoir si l'hyperproduction de prolactine est le fait de la tumeur elle­même, ou si elle provient du tissu hypophysaire normal résiduel, libéré de l'inhibition hypothalamique; toute anomalie de la région susceptible de léser les connexions hypothalamo­hypophysaires est en effet capable de supprimer l'action inhibitrice de la dopamine. Il semble en fait que ces deux mécanismes soient possibles.

· Adénomes hypophysaires à cellules à prolactine

Contrairement aux tumeurs pituitaires précédentes pour lesquelles l'hypersécrétion de prolactine représente en fait un signe biologique associé, il existe des adénomes hypophysaires à prolactine.
Il s'agit d'adénomes apparaissant dans 85 % des cas chez la femme et le plus souvent révélés avant 25 ans à 1'occasion de circonstances aggravantes comme une grossesse, la prise d'estroprogestatifs ou de neuroleptiques. La tumeur est en général peu volumineuse et peut être détectée par l'imagerie moderne.
Il semble que micro et macroadénome soient deux entités nosologiques différentes: le microadénome se rencontre surtout chez la femme en période d'activité génitale, alors que le macroadénome est plus fréquent dans d'autres situations: chez la femme avant la puberté ou après la ménopause, et chez l'homme. De plus, les microadénomes n'évoluent pas en règle vers les macroadénomes, sauf lorsqu'il s'agit d'un petit macroadénome.
Après la chimiothérapie sur laquelle nous allons revenir, la thérapeutique est représentée par la microchirurgie sous microscope, après abord transphénoïdal; il est ainsi possible de réaliser l'exérèse de l'adénome, en préservant le tissu pituitaire sain, et de conserver l'intégralité fonctionnelle de l'hypophyse. Le diagnostic d'adénome hypophysaire à cellules à prolactine est fait en dernière analyse par l'examen anatomo­pathologique de la pièce d'exérèse; seules des données histologiques probantes peuvent individualiser ces adénomes des autres tumeurs hypophysaires s'accompagnant d'hyperproduction de prolactine par les mécanismes que nous avons évoqués.
Le pronostic chirurgical est meilleur pour les microadénomes: seulement 20 % des patientes présentant un macroadénome sont guéries par la chirurgie seule, contre 65 % de bons résultats immédiats pour les microadénomes. Les résultats sont significativement meilleurs lorsque la prolactinémie est inférieure à 100 ng/ml. Le taux de récidive est estimé à 25 %.

b) Il n'existe pas de tumeur hypophysaire décelable

S'agit­il d'une hyperprolactinémie fonctionnelle ou tumorale ? On parle dans ces cas d'hyperprolactinémie primaire idiopathique: on peut évoquer une résistance des cellules lactotropes à la Dopamine, aussi bien qu'un microadénome encore trop petit pour être individualisé par le scanner ou l'IRM. Le traitement en est médical, sous couvert d'une surveillance régulière des taux de prolactine au cours de fenêtres thérapeutiques et au moindre doute de la répétition des examens neuro­radiologiques. C'est dans cette situation que le test dynamique au TRH­MLP prend toute sa valeur:
I ­ Une réponse négative ou insuffisante aux deux tests est en faveur d'un prolactinome;
A l'heure actuelle, on pense de plus en plus que la limite entre hypersécrétions fonctionnelles et tumorales n'existe peut-être pas, d'où la difficulté de trancher avec certitude. C'est ainsi que l'hyperprolactinémie par désordre fonctionnel hypothalamique pourrait à la longue être capable d'induire la formation d'adénomes hypophysaires susceptibles d'évoluer vers l'autonomie fonctionnelle (de la même manière qu'un syndrome de Nelson peut se constituer après surrénalectomie). Bien qu'il soit nécessaire de les envisager avec précaution, ces considérations physiopathologiques ne sont pas uniquement théoriques; il deviendrait alors prudent de prévenir les hyperprolactinémies induites par certaines thérapeutiques (neuroleptiques, estroprogestatifs) et surtout de réduire systématiquement toutes les galactorrhées fonctionnelles.
2 ­ La réponse au TRH est conservée alors que la réponse au MCP est négative ou insuffisante, en tous cas inférieure à la réponse au TRH: il s'agit d'un réponse de type hypothalamique. Il n'y a pas de réponse sous antidopaminergie car il existe déjà une diminution du tonus dopaminergique au niveau de l'hypophyse saine, et une diminution supplémentaire de la dopamine au niveau hypophysaire n'est pas capable d'induire une augmentation de la sécrétion de Prolactine. Il est nécessaire de rechercher un processus expansif non sécrétant au niveau hypothalamique (astrocytome, méningiome).
3 ­ Il existe une hyper­réponse au deux tests: ce type de réaction prouve l'origine fonctionnelle de la prolactinémie, généralement de type iatrogène, endocrino­métabolique (hypothyroïdie périphérique, ovaires polykystiques) ... ou idiopathique.

Traitement de l'hyperprolactinémie

a) Il n'existe pas d'adénome

En l'absence d'adénome décelable, c'est la chimiothérapie qui est indiquée. Le principe en est de ramener le taux de prolactine à la normale pour permettre une récupération des fonctions génitales. Une surveillance périodique de la région hypophysaire doit être installée pour déceler la croissance d'un éventuel adénome, dont l'exérèse réglera le problème à long terme.
Bien que la L­dopa ait été initialement utilisée, elle a été supplantée dans cette indication par la bromo­2a­ergocriptine, ou bromocriptine, commercialisée sous forme de comprimés à 2,5 mg dans cette indication. La bromocriptine agit directement sur les cellules lactotropes hypophysaires pour réduire la sécrétion de prolactine, elle n'agit que sur ces cellules à prolactine et laisse intactes les autres fonctions hypophysaires. Sa durée d'action atteint douze heures, une prise thérapeutique toutes les douze heures déprimant de façon permanente la prolactino­sécrétion. Ce médicament est pris de préférence au milieu du repas pour éviter les intolérances (vertiges, nausées, céphalées).
La posologie usuelle efficace est comprise entre 2,5 et 7,5 mg par jour. Il s'agit de déterminer la dose efficace pour la patiente en augmentant progressivement les doses (2,5 mg par semaine), puis de fixer la posologie minimale efficace, toujours sous contrôle des taux de prolactine plasmatique.
L'activité thérapeutique de la bromocriptine sur les galactorrhées avec hyperprolactinémie fonctionnelle ou tumorale donne des impressions contradictoires, bien que le plus souvent très favorables. Son utilisation fait ressortir à l'heure actuelle les trois points suivants:
­ En cas de galactorrhée avec hyperprolactinémie, la bromocriptine entraîne une diminution progressive du taux de prolactine plasmatique et un tarissement de la sécrétion lactée.
­ En cas d'aménorrhée associée, la réduction de la sécrétion prolactinique par la bromocriptine restaure un fonctionnement hypothalamique normal; le taux des gonadotrophines s'élève à nouveau, et des cycles ovulatoires normaux se réinstallent avec possibilité de grossesse. La récupération de la fonction gonadique nécessite toutefois la présence de tissu hypophysaire sain, et fait souvent défaut en cas de tumeur pituitaire.
­ Dans la plupart des cas, hyperprolactinémie et galactorrhée se réinstallent après l'arrêt du traitement, mais les travaux sur les thérapeutiques au long cours sont encore trop contradictoires pour permettre d'établir si la suppression de la prolactinosécrétion se maintient après des traitements très prolongés.
L'effet thérapeutique de la bromocriptine peut se trouver en défaut dans certaines situations soit en cas d'effets secondaires marqués, soit en cas de formes " résistantes ". Une partie de ces difficultés sera sans doute résolue par l'apparition de nouvelles formes galéniques, telles que la bromocriptine injectable retard (LAR).
Il est également possible de prescrire du Lisuride commercialisé sous forme de comprimés à 0,2 mg dans cette indication, ou d'y avoir recours en cas d'inefficacité ou de mauvaise tolérance à la Bromocriptine.
En présence d'une hyperprolactinémie, l'administration d'estro­progestatifs ne représente pas le meilleur choix contraceptif compte tenu de l'effet stimulateur de l'éthinyl­estradiol sur la sécrétion de prolactine. Si la contraception hormonale doit toutefois être envisagée, elle peut faire appel à des composés faiblement dosés en éthinyl­estradiol (20 à 30 mcg) et à climat progestatif. L'administration d'estroprogestatifs ne peut se concevoir que lorsque la prolactinémie a été ramenée à la normale, et reste contrôlée par la bromocriptine.
La grossesse est autorisée en présence d'une hyperprolactinémie fonctionnelle, bien contrôlée par la bromocriptine; celle-ci doit être interrompue dès que la grossesse est diagnostiquée, et bien qu'aucun effet tératogène n'ait été rapporté. De même, I'allaitement est autorisé sur une période ne dépassant pas deux mois.

b) Il existe un microadénome à prolactine

La thérapeutique est en général médicale dans un premier temps: un traitement prolongé sur plusieurs années, s'il est bien toléré, permet d'espérer une régression de la formation tumorale. Le traitement chirurgical s'envisage surtout secondairement dans les formes où la bromocriptine est mal tolérée ou inefficace, mais peut se discuter d'emblée en présence de microadénomes à bon pronostic chirurgical. La microchirurgie transphénoïdale permet dans l'idéal, de disséquer le microadénome en respectant les autres fonctions pituitaires.

La conduite à tenir en cas de contraception hormonale ou de désir de grossesse, est la même qu'en présence d'une hyperprolactinémie fonctionnelle. La grossesse sera autorisée après vérification que le microadénome, bien contrôlé par la bromocriptine, n'a pas récemment augmenté de volume. Au cours de la grossesse, la surveillance repose essentiellement sur un dépistage clinique de poussées évolutives (anomalies de la vision, céphalées) nécessitant alors des examens complémentaires.

c) Il existe un macro­adénome

En cas de macroadénome, le traitement est essentiellement chirurgical. Le traitement médical est toutefois généralement tenté dans un premier temps dans le but de réduire la masse tumorale. Il est également indiqué dans la période post­opératoire, dans les cas où la prolactinémie n'est pas totalement normalisée.
Dans cette situation, la contraception par estro­progestatif même faiblement dosé, doit être évitée. En ce qui concerne la grossesse, elle n'est autorisée qu'après réduction médicale ou chirurgicale de l'adénome. Lorsque la chirurgie a été évitée, une grossesse en présence d'un macroadénome nécessite une surveillance serrée, avec reprise du traitement par la bromocriptine dès le moindre signe de reprise évolutive. Dans le post­partum, mieux vaut ne pas envisager d'allaitement et reprendre immédiatement le traitement par la bromocriptine.

2° Les galactorrhées sans hyperprolacfinémie

La physiopathologie en est encore obscure: épisodes d'hyperprolactinémie transitoire non détectée par un dosage unique ? Molécule de prolactine anormale non dépistée par la radio-immunologie ? Il est également possible que le dosage de la prolactine plasmatique ne soit pas capable d'apprécier exactement les taux hormonaux actifs au niveau tissulaire mammaire: il a été observé des gradients entre les taux de prolactine dosés dans le plasma et dans le lait, où ces taux peuvent être plus élevés.
Bien que la bromocriptine puisse donner de bons résultats, il s'agit de cas volontiers rebelles dont l'explication reste mystérieuse lorsqu'il ne s'agit pas tout simplement de manipulations mamelonnaires répétées, dans le cadre de jeux sexuels par exemple.

Les hyperprolacfinémies latentes

Il existe des cas d'hyperprolactinémie fonctionnelle modérée et fluctuante au cours desquels un dosage isolé de prolactine peut se situer dans les limites de la normale.

Un taux normal de prolactinémie n'exclut donc pas une hyperprolactinémie latente, qui se dépiste alors par un dosage dynamique (test au TRH); on parle d'hyperprolactinémie latente lorsque après stimulation par le TRH, le taux de base normal est multiplié par plus de 3,5 ou qu'il dépasse 70 ng/ml (fig. 63). Ces hyperprolactinémies latentes répondent bien à la thérapeutique par la bromocriptine, comme les autres formes d'hyperprolactinémie limite: hyperprolactinémie intermittente, hyperprolactinémie nocturne ou hyperprolactinémie développée en présence d'estrogènes endogènes (traitement par les HMG) ou thérapeutiques.
Il est donc justifié d'envisager un dosage dynamique de prolactine (test au TRH) en cas de galactorrhée ou d'aménorrhée avec taux de prolactinémie de base normal, pour dépister une hyperprolactinémie latente, curable par la bromocriptine. Par contre, rien ne justifie d'envisager un traitement par la bromocriptine lorsqu'il n'existe aucune perturbation décelable de la prolactino­sécrétion .

L'accent mis actuellement sur la pathologie prolactinique ne doit pas faire oublier qu'il s'agit d'anomalies relativement rares. Il a toutefois le mérite d'insister sur la prévention des hyperprolactinémies en incitant à la prudence dans la prescription de certains neuroleptiques ou d'estro­progestatifs fortement dosés en estrogènes, et sur leur dépistage: un dosage de la prolactinémie est justifié non seulement en cas de galactorrhée, mais aussi de toute perturbation sévère et prolongée du cycle, quel que soit le contexte.