LES ESTROGÈNES

EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES ESTROGÈNES

A. EFFETS PÉRIPHÉRIQUES
B. EFFETS CENTRAUX
C. EFFETS MÉTABOLIQUES

LES ESTROGENES EN THERAPEUTIQUE

1. Les estrogènes artificiels
2. Estrogènes naturels et semi­naturels
I. LES COMPOSÉS ACTIFS PER­OS
II. LES COMPOSÉS ACTIFS PAR VOIE PERCUTANÉE
III. LES COMPOSÉS INJECTABLES
IV. EFFETS MÉTABOLIQUES DES ESTROGÈNES UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE

EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES ESTROGÈNES

Les deux estrogènes physiologiques principaux sont l'estrone et surtout l'estradiol, plus correctement nommé 17beta estradiol.

Les hormones endogènes, aussi bien que celles administrées à titre thérapeutique, se distribuent dans tout l'organisme et sont par conséquent susceptibles d'agir sur de nombreuses fonctions. Ceci est tout particulièrement vrai pour les estrogènes, dont l'influence sur certains métabolismes est maintenant bien établie. Ils exercent toutefois physiologiquement une action privilégiée sur des récepteurs spécifiques, définissant des tissus­cible surtout répartis dans le tractus génital. Nous envisagerons les effets des estrogènes seuls, en l'absence de progestérone: situation physiologique au cours de la phase préovulatoire du cycle menstruel, ou thérapeutique lors de l'administration d'estrogènes à une femme sans cycles (aménorrhée, ménopause). Les estrogènes peuvent exercer leur action même sur des tissus récepteurs au repos.

A. EFFETS PÉRIPHÉRIQUES

1° Les muqueuses: 

Les estrogènes ont une action proliférative sur la plupart des muqueuses de l'organisme:

­ La muqueuse vaginale: 

l'importance de la prolifération de la muqueuse vaginale, et donc sa trophicité, sont fonction du taux des estrogènes circulants; ceux-ci font croître cette muqueuse en épaisseur, en favorisant la prolifération cellulaire et en inhibant la tendance à la desquamation des couches superficielles. Cette diminution de la desquamation permet aux cellules des couches superficielles de subir une différenciation et une maturation plus complètes. Ce degré de maturation va de pair avec celui d'acidophilie (ou éosinophilie) du cytoplasme, et celui de pycnose du noyau. On comprend ainsi que, sur un frottis vaginal coloré suivant la méthode de Papanicolaou ou de Shorr, le pourcentage des cellules éosinophiles (ou index éosinophilique, I.E.), et celui des cellules à noyau pycnotique (ou index caryopycnotique, I.K.), qui évoluent d'ailleurs parallèlement, constituent une indication sur la situation estrogénique endogène au même moment, ce en l'absence d'élément perturbateur, comme une vaginite.

­ La muqueuse utérine (endomètre): 

nous avons déjà envisagé l'action proliférante des estrogènes sur tous les éléments de l'endomètre, que l'on peut apprécier sur une biopsie cyto­hormonale. La muqueuse de la trompe subit également, sous stimulation estrogénique, des modifications qui lui sont propres.

­ Beaucoup d'autres muqueuses 

de l'organisme sont sensibles à cette influence estrogénique, mais les phénomènes y sont plus malaisés à observer. On peut toutefois la détecter au niveau de la muqueuse buccale (frottis buccal) ou vésicale (urocytogramme).

2° Le col utérin 

est également un récepteur privilégié. Les estrogènes favorisent l'ouverture de l'exocol, et surtout stimulent la sécrétion des glandes de l'endocol. L'abondance, la clarté, la filance et la capacité de cristallisation "en feuilles de fougère" de cette glaire cervicale sont directement fonction (jusqu'à un certain point) du taux des estrogènes circulants.

Ces hormones impriment, de même, certains caractères (cristallisation en particulier) à d'autres sécrétions, telles que la salive et le mucus nasal.

3° La glande mammaire 

est également sensible aux estrogènes, mais ne suit pas leurs fluctuations journalières. Ces hormones favorisent le développement du tissu glandulaire par multiplication des canaux galactophores: croissance des seins à la puberté chez la petite fille, maintien de la structure mammaire et phénomènes cycliques chez la femme en activité génitale (en synergie avec la progestérone).

4° Enfin, les estrogènes ont un rôle trophique fondamental sur tout le tractus génital féminin: 

petites lèvres, muqueuse urétrale, glandes de Skène et de Bartholin, ovaire, musculeuse tubaire, et surtout muscle utérin (myomètre) que les estrogènes hyperplasient et sensibilisent aux incitations motrices. Signalons également qu'ils dépriment la sécrétion des glandes sébacées, exerçant ainsi au niveau des annexes cutanées une action opposée à celle des androgènes.

B. EFFETS CENTRAUX

Il existe, dans l'hypothalamus, des neurones stéroïdo­sensibles aux taux circulants d'estrogènes, en relation avec les éléments sécréteurs du Gn­RH; nous avons vu que les effets centraux des estrogènes sont variables selon leur taux plasmatique, ainsi que leur niveau d'action hypothalamique ou hypophysaire. Rappelons simplement que des taux élevés d'estrogènes abaissent la sécrétion de FSH, LH et d'inhibine, et inversement (phénomène de feed­back). Par contre, les estrogènes stimulent la sécrétion de prolactine.

C. EFFETS MÉTABOLIQUES

· Métabolisme de l'os

L'estradiol augmente la trame protéique osseuse, et favorise l'absorption intestinale de calcium. Il agit également au niveau de l'os lui­même.

­ De façon indirecte: 

I'estradiol interfère avec les hormones ayant une action directe sur les cellules du tissu osseux:

* La calcitonine: I'estradiol facilite l'action de la calcitonine qui elle­même inhibe la résorption ostéoclastique de l'os.

* La parathormone: l'estradiol paraît à la fois diminuer la sensibilité de l'os à la résorption due à la parathormone, et augmenter la sécrétion de celle-ci; il s'ensuit une augmentation de la synthèse de la vitamine D3 et une augmentation de l'absorption intestinale du calcium.

­ De façon directe: 

le 17 beta­estradiol exerce un effet direct au niveau des ostéoblastes, qui possèdent des récepteurs spécifiques pour l'estradiol, mais aussi pour la progestérone et les androgynes, à un niveau suffisant pour permettre une activité de transcription.

L'estradiol possède ainsi une action primordiale sur la constitution et le maintien de la masse osseuse.

· Métabolisme lipidique

L'estradiol diminue le cholestérol total; cette réduction porte sur toutes les fractions du cholestérol HDL, LDL et VLDL, avec une augmentation du rapport HDL/LDL. Il abaisse également le taux plasmatique de triglycérides.
L'estradiol concourt ainsi à la protection de la femme contre les affections cardio­vasculaires.

· Les autres métabolismes, 

notamment hydrocarboné et minéral, ne semblent pas affectés de façon significative par I'estradiol endogène. Tous les effets estrogéniques décrits jusqu'à présent sont le fait d'hormones de synthèse, absorbées per os et à impact hépatique primitif. Il ne semble pas qu'à l'état physiologique, I'estradiol ait une action particulière sur la tension artérielle ou la glycémie.
· L'estradiol augmente la sécrétion hépatique des protéines porteuses, SHBG et transcortine notamment.

LES ESTROGÈNES EN THÉRAPEUTIQUE

L'estradiol, rapidement inactivé par le foie, est très peu actif par voie orale. Plusieurs moyens ont été imaginés pour améliorer l'efficacité et la biodisponibilité des estrogènes en thérapeutique (Tableau II):

Tableau II­ Les estrogènes actifs per os

L'estradiol étant très peu actif per os, car vite inactivé, il est nécessaire d'utiliser d'autres composés qui appartiennent à deux classes chimiques:
­Les dérivés du noyau stéroïde, proches des estrogènes naturels: dérivés de I'estradiol, de 1'estrone, de l'estriol.
­ Les dérivés du noyau stilbène, de structure chimique très différente, mais qui manifestent une action estrogénique puissante réservée à la cancérologie.

1. Les estrogènes artificiels

1) L'éthinyl­estradiol: 

l'adjonction d'un radical éthinyl en position 17 alpha sur I'estradiol ( 17 alpha­éthinyl­ 17 bêta­estradiol) multiplie par plus de 50 l'activité de I'estradiol administré per os. Cette modification rend la molécule très difficile à métaboliser par le foie. L'éthinyl­estradiol est rapidement absorbé au niveau du tube digestif, et, après passage hépatique, sa biodisponibilité atteint 40 à 60 %. Son pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 3 heures, puis ce taux diminue progressivement pour ne plus représenter que 3 % environ de la dose ingérée à la 24e heure; sa demi­vie est de 7 heures en moyenne. L'éthinyl­estradiol ne se lie pas à la Sex Binding Globulin (contrairement au 17 p­estradiol endogène), d'où une diffusion rapide dans 1'organisme; il présente par contre une affinité importante pour l'albumine ce qui explique que son métabolisme, qui ne porte que sur la fraction libre du stéroïde, soit relativement lent. L'éthinyl­estradiol est retrouvé tel quel dans l'urine en compagnie de ses métabolites conjugués, mais il existe également une excrétion biliaire et un cycle entéro hépatique pour cet estrogène de synthèse. Il se produit enfin des variations individuelles assez larges dans la pharmacodynamie de l'éthinyl­estradiol (la demi­vie peut varier de 6 à 14 heures), qui expliquent dans une certaine mesure les différences d'activité thérapeutique et d'effets secondaires d'une patiente à l'autre pour une même dose administrée;
La fixation hépatique intense de l'éthinyl estradiol est responsable des effets d'induction enzymatique et des modifications métaboliques observées lors de son administration.
L'éthinyl­estradiol, du fait de ses effets antigonadotropes est l'estrogène exclusif des préparations estro­progestatives contraceptives. Son administration isolée n'a pratiquement plus d'indication chez la femme en dehors de quelques situations thérapeutiques très spécifiques comme certains traitements antiandrogènes ou certaines infertilités cervicales.

2) Les dérivés du noyau stilbène 

sont tous des estrogènes synthétiques de structure radicalement différente de celle du noyau stéroïdien, mais dont l'activité estrogénique a été utilisée dès 1938

Ce type d'estrogènes n'a plus aucune indication thérapeutique chez la femme depuis que le bromocriptine a remplacé le Dienestrol dans le blocage de la montée laiteuse et l'arrêt de la lactation. De plus, l'administration de Diéthilstilbestrol est formellement contre­indiquée en début de grossesse, notamment dans le traitement des menaces de fausses­couches spontanées. 

Dans les cas où la grossesse se poursuit et où il naît une petite fille, le Diéthylstilbestrol est susceptible:
­ Soit de provoquer des malformations de la filière génitale responsables d'hypofertilité (fausses­couches à répétition, infertilité cervicale).
­ Soit de favoriser l'apparition d'éléments d'adénose vaginale, à partir desquels un adénocarcinome peut se développer ultérieurement.

Il. Estrogènes naturels et semi­naturels

Au sens strict du terme, les estrogènes naturels sont seulement représentés par I'estradiol et l'estrone, l'estriol étant déjà plutôt un métabolite. Les estrogènes semi­naturels sont des dérivés des précédents, qui ont en commun de pouvoir être métabolisés au moins partiellement en estrogènes naturels.

LES COMPOSÉS ACTIFS PER­OS

les estrogènes administrés par voie orale ont en commun un "passage hépatique premier". Après une traversée rapide de la muqueuse intestinale où commence leur dégradation métabolique, il existe un passage hépatique d'emblée par la voie de la veine porte avec ses trois conséquences principales:
­ Une dégradation métabolique intense en composés sulfo et glycuro­conjugués, d'activité estrogénique moindre;
­ Un effet d'induction enzymatique hépatique plus ou moins prononcée selon le composé et le métabolisme concerné;
­ L'apparition d'un pic plasmatique élevé avec un rapport estrone/estradiol circulant très supérieur à 1, contrairement à la situation physiologique, et ce, quel que soit le composé administré.

Ces critiques théoriques à l'encontre de l'administration orale des estrogènes naturels et semi­naturels doivent être tempérées par la réalité clinique et biologique:

­ Lorsqu'ils existent, les effets d'induction enzymatique hépatique n'entravent pas l'action bénéfique de l'administration sur le plan lipidique, la tension artérielle ou le métabolisme hydrocarboné;

­ L'effet de passage hépatique primitif, s'il est fondamental pour certaines molécules comme la Trinitrine, n'a qu'une signification très réduite pour l'estradiol, qui est de toutes façons métabolisé par le foie au cours des quelques 800 passages hépatiques dans les 24 heures;

­ La signification physiologique réelle du rapport estrone/estradiol, n'a jamais été établie; il faut noter à cette occasion que l'estrogène circulant quantitativement le plus important chez la femme normalement réglée n'est pas l'estradiol mais le sulfate d'estrone;
Rappelons enfin que les effets bénéfiques sur le plan cardio­vasculaire de l'estrogénothérapie substitutive n'ont été établis jusqu'à présent de manière indubitable que pour les seuls estrogènes naturels ou semi­naturels administré per os.
Ces stéroïdes s'apparentent aux deux estrogènes physiologiques (estradiol, estrone) ainsi qu'à leur métabolite principal, l'estriol:
· Au 17 bêta­estradiol se rattachent deux préparations:
­ Le 17 bêta­estradiol micronisé: la micronisation des cristaux stéroïdiens facilite leur absorption et leur transfert à travers la muqueuse intestinale, réduisant ainsi leur métabolisme initial à ce niveau;
­ Le valérianate d'estradiol est un ester liposoluble, permettant une absorption intestinale par voie également lymphatique, échappant ainsi en partie au métabolisme hépatique primitif;
Ces deux composés ont une biodisponibilité et un comportement comparables dans l'organisme. Après absorption d'une dose de 2 mg, il se produit une élévation précoce et très importante (4 à 6 fois le taux initial) de l'estrone plasmatique, alors que 1'augmentation de l'estradiol est moins marquée, d'où un rapport estradiol/estrone plasmatique inférieur à 1. Le pic de concentration plasmatique est atteint à la 30e minute, puis le taux sanguin redescend nettement: au bout de 7 heures, il n'est plus que de 50 % du taux maximal, mais par la suite, ce taux se modifie peu au cours des 24 heures; Une prise quotidienne de 2 mg assure une concentration plasmatique moyenne de 17­~­E2 de 50 à 100 pg/ml. Après l'arrêt du traitement, cette concentration revient au taux initial en l'espace de 2 à 3 jours. Plus de 60 % de 1'estradiol absorbé sont excrétés dans les premières 24 heures sous forme de métabolites sulfo­ou glycuro­conjugués, dont 90 % par les urines et 10 % seulement par voie fécale.

· A l'estrone se rattachent:
­ Le diacétate de 16­hydroxy­estrone, d'activité biologique très faible et surtout à vocation trophique pour le tractes génital;
­ Les estrogènes conjugués équins qui contiennent 50 % de sulfate d'estrone associé à d'autres estrogènes naturels sulfoconjugués également extraits d'urine de jument gravide: estradiol équiline et dihydroéquiline, équilénine et dihydroéquilénine principalement. La biodisponibilité du sulfate d'estrone est comparable à celle des dérivés de l'estradiol absorbés per os. L'administration de 1, 25 mg de cette association double le taux plasmatique initial d'estradiol et quadruple celui de l'estrone. Mais elle fait également apparaître des concentrations plasmatiques élevées de composés n'existant pas physiologiquement chez la femme: le taux d'équiline par exemple est 20 fois supérieur à celui de l'estradiol, et représente encore près du quart de la valeur du pic de concentration plasmatique 24 heures après l'ingestion: de plus, les taux plasmatiques d'équiline peuvent rester non négligeables jusqu'à 3 mois après l'interruption d'un traitement par les estrogènes conjugués équins;

· A l'estriol se rattachent:
­ L'estriol, d'activité biologique faible aux posologies habituellement préconisées et également destiné à la trophicité du tractus génital bas.
­ Le dihémisuccinate d'estriol, plus puissant que le précédent et essentiellement destiné aux manifestations de la ménopause. La prise d'estriol ne modifie pas les taux plasmatiques d'estradiol ni d'estrone.

La puissance biologique comparée de ces substances est figurée dans le tableau II, par rapport à un effet estrogénique typique: la prolifération de l'endomètre. Il est à noter que l'activité biologique de chaque estrogène peut être différente selon l'effet considéré: I'estriol par exemple, qui a une action favorable sur la glaire cervicale, n'a que très peu d'activité sur l'endomètre et n'a aucun effet central.

Tableau II ­ Puissance comparée des estrogènes actifs per os
Doses minimales à administrer pendant 14 jours à la femme castrée pour obtenir un début de prolifération de l'endomètre.

Ce classement n'est valable que pour l'effet endométrial des estrogènes; il peut être différent lorsqu'on considère d'autres effets estrogéniques.

II. LES COMPOSÉS ACTIFS PAR VOIE PERCUTANÉE

Tableau III­ Les préparations transcutanées de 17 beta estradiol (gel alcoolique)

Il ne s'agit pas de la Percutacrine estrogénique, produit ancien et à activité essentiellement locale, mais du 17 beta estradiol présenté sous forme de gel alcoolique. Il existe deux modes d'application de cette préparation:
a) le gel lui­même, qui contient 1, 5 mg d'hormone par dose mesure. L'absorption percutance est égale à environ 10% de la dose appliquée (soit 150 pg de 17 beta estradiol par dose de gel). Après un stockage transitoire dans le tissu adipeux sous­cutané, il existe une diffusion systémique lente, essentiellement par voie lymphatique. L'administration percutance de 17 beta estradiol est suivie dans les 3 heures d'une augmentation de la concentration plasmatique d'estradiol qui se maintient pendant au moins 12 heures; l'élévation du taux plasmatique d'estrone est plus lente, débutant entre 3 et 6 heures après l'application du gel, et moins marquée.
b) un réservoir auto­collant contenant le gel. Celui­ci diffuse dans la peau à travers une membrane qui règle la vitesse de pénétration de l'estradiol. La durée d'efficacité du timbre ou " Patch " est de trois jours et demi. L'avantage de ce système d'application, en dehors de son caractère moins astreignant, est d'éviter les pics de concentration quotidiens d'hormones, et d'assurer une imprégnation estrogénique plus stable dans le nycthémère.
L'intérêt de l'administration transcutanée est double: d'une part il délivre à l'organisme l'estrogène physiologique à dose efficace, avec un rapport plasmatique estradiol/estrone supérieur à I comme en physiologie; d'autre part, il évite l'impact hépatique premier de l'administration hormonale per os.

Ces avantages théoriques sont toutefois tempérés par les inconvénients pratiques que ce mode d'administration revêt à moyen ou à long terme:

­ De nombreuses patientes hésitent à prendre le temps nécessaire à une application soigneuse du gel, pourtant nécessaire à une efficacité thérapeutique régulière;

­ Sur certaines qualités de peau, le timbre peut se décoller plus facilement ou entraîner des signes d'irritation locale.

III. LES COMPOSÉS INJECTABLES

Depuis l'apparition de composés actifs per os, l'intérêt des estrogènes injectables est essentiellement centré sur le fait qu'ils évitent les troubles digestifs, et surtout, sur la possibilité d'une action prolongée (tableau IV).
Les estrogènes injectables d'action rapide sont:

Les estrogènes conjugués, les seuls utilisables par voie intraveineuse, ont une durée d'action de quelques minutes par cette voie et assument une action hémostatique d'urgence (saignements génitaux et extra­génitaux

Tableau III­ Les préparations injectables d'estrogènes

­ Le benzoate d'estradiol a une durée d'action de 1 à 2 jours.

Les estrogènes injectables à action retard sont obtenus par estérification, essentiellement en position 17 de la molécule d'estradiol qui devient ainsi plus difficile à métaboliser par les enzymes hépatiques (valérianate, undécylate, di­undécylate, hexahydrobenzoate d'estradiol).L'administration intramusculaire des esters de l'estradiol entraîne une élévation de l'estradiol et de l'estroneplasmatiques le taux d'E2 étant supérieur à celui d'eh comme en physiologie.

Le maximum de concentration sérique de 17­beta­E2 est plus rapidement atteint avec le benzoate (24 heures) qu'avec le valérianate (48 heures). Les courbes de concentration plasmatique d'estrone sont plus plates et étalées; le maximum de concentration est atteint à 72 heures avec le benzoate, en 96 heures seulement avec le valérianate, ce qui rend compte de l'effet retard plus puissant de ce dernier à dose égale injectée.

L'utilisation de composés injectables­retard doit être réfléchie, car l'action de ces substances est difficilement contrôlable après leur introduction dans l'organisme.

V. EFFETS MÉTABOLIQUES DES ESTROGÈNES UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE

Du fait de leur structure chimique, et de l'impact hépatique premier de tous les composés actifs per os, les effets métaboliques des estrogènes administrés sont le plus souvent très différents de ceux du 17 beta estradiol endogène. C'est pourquoi, lorsqu'il s'agit de normaliser certaines fonctions perturbées par la privation estrogénique endogène (ménopause), I'estrogénothérapie peut entraîner une aggravation paradoxale de l'anomalie considérée. Il n'est pas question de passer en revue l'action de chacun des estrogènes utilisés en thérapeutique sur chaque grande fonction mais nous pouvons résumer leurs effets actuellement les mieux établis:

­ L'éthinyl­estradiol a les inconvénients métaboliques les plus nets: augmentation des triglycérides et des VLDL, augmentation du rapport HDL/LDL, possibilité d'altération de la tolérance au glucose, augmentation du substrat de la rénine, diminution de l'antithrombine III.

­ À l'inverse, le 17beta estradiol d'administration percutanée a des effets métaboliques superposables à ceux de l'hormone endogène: pas d'action caractérisée au niveau du métabolisme des hydrocarbones, des facteurs de la coagulation, du substrat de la rénine; diminution du taux des triglycérides et des VLDL, pas de modification de l'équilibre des lipoprotéines.
­ Les autres estrogènes per os ont des effets métaboliques certains, mais moins prononcés que ceux des estrogènes artificiels: pas d'action sur le métabolisme hydrocarboné, mais augmentation du substrat de la rénine, diminution de l'antithrombine III. Au niveau du métabolisme lipidique, si l'augmentation de l'HDL­cholestérol semble établie, leur action sur les triglycérides et les VLDL reste discutée.
­ Les estrogènes injectables partagent les mêmes propriétés que le 17 beta­estradiol au niveau du métabolisme lipidique: diminution des triglycérides et des VLDL.
­ Estrone et estriol n'ont pas d'effet métabolique décelable aux posologies habituelles.

Gynécologie endocrinienne du Praticien