LES HORMONES EN THÉRAPEUTIQUE

Gynécologie endocrinienne du Praticien

Le médecin ne dispose essentiellement que de trois types de substances hormonales pour traiter les désordres gynéco­endocriniens: les estrogènes, les hormones progestatives et les stimulateurs de l'ovulation. C'est pourquoi ce type de traitement hormonal est simple et toujours efficace, à condition qu'il soit judicieux, c'est-à-dire bien compris.

Il est utile de dresser l'inventaire détaillé de ces possibilités thérapeutiques pour en affirmer les indications; schémas thérapeutiques et posologie seront précisés plus loin; il est toutefois capital de rappeler préalablement le rôle physiologique dans l'organisme des hormones endogènes correspondantes, que les substances administrées ont pour rôle de remplacer, modifier, voire dépasser dans certains effets particuliers.

D'autres composés de maniement beaucoup plus rare (anti­hormones, analogues, agonistes et antagonistes) seront envisagés lors de l'étude de leurs indications respectives.

L'EFFET HORMONAL

LES HORMONES POLYPEPTIDIQUES

La Gonadoréline

Les analogues de la LH-RH

FSH et LH

La Prolactine

LES HORMONES STEROIDIENNES

Les estrogènes

Les progestatifs

Les androgènes

Une hormone est une substance généralement sécrétée par une glande endocrine, et porteuse d'un message pour un organe ou tissu qui possède des récepteurs à cette hormone; ce peut être une autre glande endocrine. Elle y détermine un effet spécifique: I'effet hormonal. L'hormone atteint son tissu­cible généralement par le courant sanguin sous forme libre ou liée à des protéines, spécifiques ou non. Après interaction avec son récepteur, l'hormone partiellement ou totalement métabolisée, est épurée de l'organisme par voie rénale et/ou hépatique; ces métabolites ont pu eux­mêmes avoir une action hormonale dans l'organisme. Enfin, l'hormone circulante participe à la régulation de sa propre sécrétion par effet de rétroaction (feed­back).

Il existe plusieurs façons de modifier un effet hormonal:
· Bloquer la sécrétion de l'hormone: ceci peut être réalisé de deux manières:
* En mettant la glande au repos par mécanisme de feed­back négatif: blocage de la sécrétion des androgynes surrénaliens par la prescription d'un corticoide par exemple;
* Augmenter le métabolisme intracellulaire de l'hormone ou bloquer les enzymes qui président à sa synthèse: par exemple blocage de la synthèse de la testostérone par la Spironolactone;
· Augmenter la liaison de l'hormone avec sa protéine porteuse, seule la fraction libre de l'hormone étant généralement biologiquement active: par exemple, la D. thyroxine ou les estrogènes augmentent la liaison de la testostérone avec sa protéine porteuse;
· Accélérer l'épuration de l'hormone de l'organisme: c'est l'un des effets de la spironolactone sur la testostérone;
· Modifier la liaison de l'hormone avec son récepteur en l'augmentant (agoniste hormonal) ou en l'inhibant (antagoniste hormonal ou anti­hormone).

Pour définir une antihormone, trois types d'études sont nécessaires:
­ Définir l'affinité de l'antihormone pour le récepteur de l'hormone et son affinité relative: les agonistes s'associent rapidement et se dissocient lentement, alors que les antagonistes ont une constante de dissociation plus rapide, n'occupant que brièvement le récepteur.
­ Son activité biologique antihormone testée en présence de l'hormone elle­même.
­ L'absence d'activité biologique agoniste: étude de l'effet hormonal en l'absence de l'hormone correspondante.

C'est surtout à ce dernier type d'actions que les paragraphes suivants seront consacrés, permettant de comprendre des effets hormonaux paradoxaux: l'effet anti­estrogène de certains estrogènes par exemple, ou encore, le fait qu'un agoniste hormonal puisse entraîner une suppression de la sécrétion de l'hormone correspondante. Le système reproductif offre un éventail complet des différents systèmes hormonaux récepteurs depuis la neurosécrétion hypothalamique (LH­RH) jusqu'aux stéroïdes ovariens (estrogènes, androgynes, progestérone) en passant par la sécrétion hypophysaire d'hormones protéiques (Gonadotrophines FSH et LH, HCG et prolactine).

LES HORMONES POLYPEPTIDIQUES

Certains neurones hypothalamiques, principalement situés dans le noyau arqué, sécrètent un décapeptide, la LH­RH (Luteinizing Hormone ­ Releasing Hormone) encore appelée GnRH (Gonadotropin­Releasing Hormone ou Gonadoréline). Ce neuro­sécrétat chemine le long de l'axone neuronal et se déverse dans le système porte hypothalamo­hypophysaire par l'intermédiaire duquel il atteint ses récepteurs situés sur les cellules gonadotropes de l'anté­hypophyse. La sécrétion de gonadoréline est pulsatile, et tient sous son contrôle la sécrétion pulsatile de FSH et de LH (ainsi qu'à un moindre degré une sécrétion hypophysaire minime d'HCG), amplitude et fréquence des pulsations déterminent le niveau de sécrétion de deux hormones, ainsi que le rapport FSH/LH circulant, et la bioactivité des deux gonadotrophines.

La gonadoréline exerce ses effets sur les cellules gonadotropes par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Leur structure est encore incomplètement élucidée, mais on sait que leur mécanisme d'action se fait par l'intermédiaire du calcium. La liaison de la gonadoréline à ses récepteurs entraîne l'ouverture de canaux calciques avec pour conséquence une augmentation du calcium intra­cellulaire dans la cellule gonadotrope. Le calcium se fixe sur son récepteur intracellulaire (Calmoduline) et provoque l'exocytose des grains de sécrétion contenant FSH et LH. Il entraîne également une activation de la transcription des gènes des sous­unités des gonadotrophines. L'internalisation de l'hormone n'est pas indispensable à son action biologique.

Plusieurs mécanismes semblent également se dérouler à la suite de la liaison de la gonadoréline à ses récepteurs :
­ Une micro­agrégation des récepteurs membranaires, qui semble un préalable indispensable à l'action biologique;
­ Une activation du turn­over des phospholipides membranaires, aboutissant à la production d'Inositol triphosphate, lui­même agent stimulant de la mobilisation intracellulaire du calcium;
­ Une stimulation de la protéokinase C.

La réponse sécrétoire à la gonadoréline affecte les deux aspects du processus sécrétoire:
­ Libération du stock d'hormones préformées: cette réponse est rapide, et transitoire. Elle atteint dix fois le niveau de base dès la 30e minute d'administration, mais n'entraîne qu'une déplétion minime du contenu intracellulaire;
­ Stimulation de la synthèse de novo de FSH et LH: il s'agit d'une stimulation à plus long terme de la transcription du gêne et/ou d'une accumulation des ARNm spécifiques de l'hormone.

La régulation des récepteurs à la gonadoréline est dominée par le principe de la désensibilisation: après l'effet stimulateur initial, la poursuite de l'administration de gonadoréline entraîne en fonction de la dose et de la durée d'exposition, une régulation négative des sites récepteurs s'accompagnant d'une désensibilisation de la réponse biologique. Pour être efficace de façon régulière, l'administration de GnRH doit être pulsatile pour éviter ce phénomène de désensibilisation, l'administration continue étant responsable d'une suppression de la réponse sécrétoire (" Down Regulation ").

APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

1) La gonadoréline elle­même

La gonadoréline est disponible actuellement en tant que telle (Pulstim ou Lutrélef), ou sous forme d'Acétate, et comporte la même action biologique que la gonadoréline endogène. Elle s'administre par l'intermédiaire d'une micro­pompe, branchée sur un cathéter sous­cutané ou intraveineux. La quantité d'hormone injectée, ainsi que la fréquence des pulsations, sont programmables. En cas d'aménorrhée d'origine hypothalamique, et en présence d'une hypophyse fonctionnelle, il est ainsi possible de restaurer un cycle menstruel ovulatoire ainsi qu'une fertilité normale. Cette thérapeutique, physiologiquement séduisante, s'accompagne d'un risque réduit de grossesse multiple et d'hyperstimulation ovarienne, cet aspect est toutefois contrebalancé en pratique par la nécessité de porter un appareillage pendant plusieurs semaines, et de surveiller la pompe elle­même, le réservoir de gonadoréline, ainsi que les cathéters de perfusion.

2) Les analogues de la LH­RH

La substitution de certains amino­acides de la molécule de LH­RH est à l'origine d'analogues dont les effets biologiques sont différents de la molécule naturelle (fg. 22). Les trois premiers des dix acides aminés de la gonadoréline sont nécessaires à l'activité biologique, mais non suffisants.

A) Les antagonistes:

La substitution en position 2 ou 3 confère des effets antagonistes à la nouvelle molécule, ceux­ci sont encore étudiés à titre expérimental et ne semblent pas devoir représenter à court terme un recours thérapeutique;

B) Les agonistes de la LH­RH:

la substitution en position 6 et/ou 10 confère un pouvoir agoniste puissant lié d'une part à une plus grande résistance à la dégradation enzymatique, à l'origine d'une demi­vie prolongée et d'une affinité très importante pour le récepteur hypophysaire à la gonadoréline. Ces propriétés expliquent le double effet des agonistes de la gonadoréline:
­ effet de stimulation initiale importante (" Flare up "), liée à l'action initiale de la molécule sur les récepteurs de la gonadoréline; cet effet est rapidement suivi par un:
­ effet inhibiteur de la sécrétion de LH et de FSH (effet antagoniste paradoxal) lié à l'occupation prolongée des récepteurs de la LH­RH par l'agonisse, entraînant une inhibition secondaire par désensibilisation des récepteurs, par le même mécanisme que celui qui suit l'administration continue de LH­RH .

L'administration prolongée de ces agonistes soit quotidienne (spray nasal, injections sous­cutanées), soit sous forme retard (injection de microsphères ou d'implant) entraîne une suppression de la sécrétion de FSH et de LH, et la mise au repos de haut en bas de l'appareil génital marquée essentiellement par une anovulation et un arrêt de la sécrétion estrogénique et progestative de l'ovaire. Cette thérapeutique est donc utilisable chaque fois que l'on veut supprimer à moyen terme la sécrétion estrogénique ovarienne, et tout particulièrement dans certaines situations pathologiques (tableau 1):

· L'endométriose pelvienne et ovarienne sans lésions kystiques ni tumorales, qui s'atrophie et reste quiescente pendant toute la durée de la thérapeutique;

· Certaines mastoses sévères représentent également une bonne indication de ce type de traitement;

· Les myomes utérins, dont le volume mesuré par échographie peut objectivement diminuer, avec des variations selon les nodules myomateux et selon leur degré d'ancienneté et leur richesse des récepteurs aux estrogènes, cette thérapeutique par les analogues est également utilisée pour réduire le volume de certains noyaux myomateux sous­muqueux avant leur résection par voie endo­utérine;

· Les pubertés précoces, dont le pronostic a été bouleversé.

L'intérêt de ce type de traitement réside également en une meilleure tolérance générale par rapport aux autres thérapeutiques destinées à supprimer la sécrétion estrogénique endogène, et tout particulièrement les stéroïdes. Le traitement par les agonistes de la gonadoréline n'entraîne en effet aucun effet métabolique, ni aucune prise de poids. Les effets secondaires généralement notés sont dominés par des bouffées de chaleur liées justement à la suppression des estrogènes endogènes.

La réversibilité de ce type de traitement est excellente, le cycle menstruel reprenant son cours dans les 15 à 45 jours de la dernière administration d'un agoniste, suivant la durée d'action du produit. Il va sans dire que les lésions estrogéno­dépendantes reprennent également leur évolution après arrêt du traitement d'où le caractère transitoire de ce type de thérapeutique, d'autant que certains ont attiré l'attention sur le risque d'ostéoporose estrogénoprive à moyen terme.

­ L'utilisation à long terme, comme dans l'endométriose par exemple, d'analogues de la GnRH, peut donc être limitée à la fois par une symptomatologie estrogénoprive bruyante dominée par les bouffées de chaleur, et par une déperdition sensible de la masse osseuse, toutes manifestations spontanément réversibles à l'arrêt du traitement. Il est possible de réduire ces effets secondaires, et donc d'améliorer l'observance et la tolérance au traitement, en prescrivant simultanément un traitement estro­progestatif substitutif a minima ("add­back therapy"). Cette prescription paradoxale est basée sur la notion de seuil, au-dessous duquel le niveau de l'estradiol circulant n'est pas suffisant pour que la lésion estrogéno­dépendante reprenne son évolution. Le principe de la méthode est donc de prescrire une quantité d'estradiol suffisante pour freiner la dégradation osseuse et réduire l'inconfort, tout en restant en deçà de ce seuil. Les progestatifs de synthèse prescrits seuls sont en effet capables de protéger la masse osseuse, mais n'ont que peu d'action sur les bouffées de chaleur, et c'est pourquoi l'addition d'estradiol est souvent indispensable sous forme d'une association estro­progestative dans laquelle la présence du progestatif diminue la quantité d'estradiol nécessaire. Le seuil lui-même étant difficile à déterminer pour chaque patiente, il convient, dès que la symptomatologie estrogénoprive a cessé sous traitement substitutif, de surveiller par les moyens appropriés la non reprise évolutive de lésions ayant justifié le traitement antigonadotrope. Sur le plan des stéroïdes à utiliser ainsi que des protocoles substitutifs continu ou séquentiel, le maniement de ce type de thérapeutique est superposable aux traitements substitutifs de la ménopause, seule la posologie de l'estradiol étant à revoir à la baisse, ne dépassant pas généralement 20 à 30 microgrammes par 24 heures.

Les agonistes de la GnRH peuvent également être utilisés en cours de stimulation folliculaire en cas d'infertilité:

­ Lors des cycles thérapeutiques pour procréation médicalement assistée, l'utilisation concomitante d'un agoniste a l'intérêt de supprimer toute possibilité de décharge endogène de LH, susceptible de causer l'abandon du cycle; il semble également potentialiser la réponse ovarienne à la stimulation par les HMG, ainsi qu'améliorer en général le pronostic conceptionnel du cycle;

­ Les analogues de la GnRH à courte durée d'action peuvent également être utilisés pour déclencher l'ovulation après stimulation folliculaire grace à leur effet " flare­up " initial. L'onde de FSH et surtout de LH ainsi provoquce par leur administration est très proche du pic proovulatoire physiologique des gonadotrophines, et initie la maturation ovocytaire finale ainsi que le processus ovulatoire lui­même de manière beaucoup plus physiologique que l'HCG. Ce mode de déclenchement ovulatoire a surtout l'intérêt de réduire considérablement le risque d'hyperstimulation ovarienne, et peut-être de grossesses multiples; compte tenu de son coût, il doit donc être réservé aux situations à risque d'hyperstimulation, en attendant la mise à disposition de la LH recombinante. Il est de même inopérant dans les cycles thérapeutiques où la stimulation folliculaire est menée sous désensibilisation hypophysaire par un agoniste, comme dans la plupart des protocoles de procréation médicalement assistée

Certaines indications sont encore en cours d'évaluation: contraception, cancer du sein (castration médicale, protection ovarienne pendant la chimiothérapie).

Tableau I ­ Formes thérapeutiques de la LH­RH (Gonadoréline) et de ses agonistes

LES HORMONES PROTÉIQUES

1­ FSH et LH

L'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculostimulante (FSH) sont les gonadostimulines, hormones glycoprotéiques sécrétées par les cellules gonadotropes de l'hypophyse antérieure. Chacune des deux hormones est constituée de deux sous­unités: la sous­unité alpha, qui est commune aux deux hormones, et une sous­unité bêta, formée d'une séquence d'acides aminés spécifique. Chacune de ces sous­unités est formée d'une séquence polypeptidique porteuse d'une ou de plusieurs chaînes polysaccharidiques. Le poids moléculaire est d'environ 28 000 pour la LH et de 34 000 pour la FSH, cette différence est due à leur contenu respectif en sucres, car le poids moléculaire des parties polypeptidiques est similaire pour les deux hormones.

Il existe des relations étroites entre les différents niveaux de structure de la molécule de FSH et de LH (structures primaire, secondaire, tertiaire et quaternaire) et de leur activité biologique: celle­ci est étroitement corrélée à la demi-vie de l'hormone, ainsi qu'à la spécificité de liaison aux récepteurs et à la traduction membranaire du signal (12).

La portion polypeptidique est entièrement responsable de la reconnaissance spécifique des récepteurs membranaires des cellules­cible; des résidus d'acides aminés des deux sous­unités alpha et bêta interviennent dans ce processus. Les chaînes polysaccharidiques ont, par leurs radicaux statiques distaux, un rôle important dans le maintien des gonadotrophines dans la circulation, et donc leur activité biologique. Ils modulent la captation hépatique des hormones, ainsi que la filtration glomérulaire. La demi-vie plasmatique est de 60 minutes pour la LH et de 170 minutes pour la FSH. L'excrétion urinaire se produit rapidement et sans dégradation extensive, de sorte que des préparations actives de FSH et/ou de LH peuvent être obtenues à partir de l'urine pour utilisation en thérapeutique humaine.

Il existe un polymorphisme des gonadotrophines circulantes. Les hormones FSH et LH peuvent être séparées en plusieurs isohormones d'activité biologique différente. Cette hétérogénéité ainsi que l'activité biologique des différentes formes semble varier au cours de la vie génitale et sans doute aussi au cours du cycle menstruel.

L'action cellulaire de FSH et de LH, comme celle de la plupart des hormones polypeptidiques, s'effectue selon le schéma de Sutherland: après liaison avec son récepteur spécifique, l'hormone active le système enzymatique adénylcyclase: L'AMP cyclique formée à partir de l'ATP intracellulaire agit comme deuxième messager et active à son tour une protéine kinase

L'action de chacune des gonadotrophines dépend toutefois étroitement, à la fois de la cellule concernée, et du degré de différenciation du follicule (22).

Le classique modèle à deux compartiments reste toujours d'actualité: les androgènes sécrétés dans le compartiment thécal sous l'action de la LH diffusent vers les cellules de la granulosa où ils sont transformés en estradiol sous l'effet de l'aromatase stimulée par la FSH .

­ Follicule immature

Lors de son recrutement, le follicule est constitué de cellules de la granulosa enfermées dans une sphère thécale. La cellule de la granulosa ne possède que des récepteurs spécifiques de la FSH qu'elle a acquis lors de son développement préantral, alors que la cellule de la thèque ne possède que des récepteurs à la LH.

La LH stimule la stéroidogenèse de la cellule thécale, et tout particulièrement la transformation de cholestérol en prégnanolone, première étape des réactions qui conduiront par la voie delta­4 à la synthèse des androgènes: delta­4­androstènedione, puis testostérone, enfin estradiol. Ces trois derniers stéroïdes sont transférés dans les cellules de la granulosa voisine. Le 17 bêta­estradiol contribue essentiellement au développement et à l'accroissement des cellules de la granulosa; les deux androgènes, de leur côté, constituent les précurseurs stéroïdiens nécessaires à la synthèse de l'estradiol qui s'établit au sein même de la cellule de la granulosa .au niveau de la cellule de la granulosa immature, la FSH entraîne la production d'AMP cyclique. Ce deuxième messager met en route la séquence des enzymes microsomiaux qui aromatisent la delta­4­androstènedione et la testostérone provenant de la cellule thécale, en 17 bêta­estradiol de façon très modérée.

Le classique modèle à deux compartiments reste toujours d'actualité: les androgènes sécrétés dans le compartiment thécal sous l'action de la LH diffusent vers les cellules de la granulosa où ils sont transformés en estradiol sous l'effet de l'aromatase stimulée par la FSH.

­ Follicule dominant

L'estradiol, provenant de la cellule thécale, et surtout celui synthétisé par la cellule de la granulosa en synergie avec la FSH, stimule la multiplication des cellules de la granulosa et y détermine de nouveaux récepteurs à la FSH. Cet effet "boule de neige " conduit à la croissance du follicule et au développement de la cavité antrale remplie de liquide folliculaire.

La FSH a un deuxième effet important, qui est d'induire sur la membrane de la cellule granulosa l'apparition de récepteurs spécifiques à la LH; c'est l'époque où l'aromatisation des androgènes en estrogènes s'intensifie, alors que l'action de la LH sur ses récepteurs ne produit pas encore de progestérone.

­ Follicule préovulatoire

Au stade préovulatoire immédiat, alors que l'aromatisation des androgènes ainsi que la sécrétion d'inhibine par la cellule de la granulosa sont à leur maximum, le système adényl­cyclase AMP cyclique apparaît. Le récepteur à la LH est activé par la décharge préovulatoire importante de cette stimuline. La biosynthèse de la progestérone par la cellule de la granulosa débute; l'activation de l'AMP cyclique porte essentiellement sur l'enzyme de clivage de la transformation du cholestérol en prégnanolone, et sur l'activité de la 3­bêta­hydroxystéroide déshydrogénase, transformant la prégnanolone en progestérone.

­ Corps jaune

Le processus de différenciation de la cellule de la granulosa est donc terminé, et celle-ci se lutéinise: la production de progestérone s'accroît de façon considérable, alors que l'aromatisation diminue et que la synthèse d'inhibine disparaît. De façon synchrone au pic de LH, on assiste même parfois à un blocage transitoire de la synthèse d'estradiol: d'une part la LH réduit l'activité de la 7­20­lyase et de la 1 7­hydroxylase, donc réduit la synthèse de la delta­4­androstènedione; d'autre part, la progestérone exerce elle­même un contrôle inhibiteur autocrine sur l'aromatisation.

Il n'existe pas en thérapeutique d'agonistes ou d'antagonistes aux gonadotrophines. Nous avons par contre déjà vu qu'in vitro des substances polypeptidiques agissent spécifiquement au niveau de l'ovaire pour entraver la liaison de la FSH et de la LH à leurs récepteurs spécifiques.

­ L'Hormone Chorionique Gonadotrope

L'Hormone chorionique gonadotrope (HCG) est également une hormone glycoprotéique, de structure voisine de celle de la LH, et de poids moléculaire de 37 000. Elle est sécrétée par le trophoblaste embryonnaire dès son implantation (6e jour postovulatoire) et agit sur le corps jaune à l'état fonctionnel, et le transforme en corps gestatif.

Il apparaît que l'HCG est également sécrétée en quantités minimes par des cellules de l'antchypophyse, de manière pulsatile sous l'action de la LH­RH hypothalamique. Cette sécrétion ne semble pas avoir d'effets biologiques significatifs.

La demi­vie biologique de l'HCG est supérieure à I jour, donc plus longue que celle de la LH. Comme celle de la LH, sa sous­unité alpha comprend 92 amino­acides, mais sa sous­unité bêta, si elle est fortement homologue, est plus longue (144 amino­acides contre 121 amino­acides pour la LH) en particulier à cause d'une extension terminale de 25 amino­acides, riche en sérine et en praline. Ce caractère fortement homologue explique pourquoi les deux hormones interagissent avec le même récepteur avec toutefois une affinité beaucoup plus importante de l'HCG que de la LH pour le récepteur ovarien à la LH. L'action d'HCG est également plus prolongée, et ces différences par rapport à la LH, en dehors d'une affinité plus forte pour le récepteur, interviennent à deux niveaux supplémentaires:

­ au niveau circulant, l'encombrement moléculaire, lié à la structure des chaînes polysaccharidiques, freine sa vitesse de filtration glomérulaire et la maintient plus longtemps en circulation;

­ au niveau du récepteur lui-même, par un équilibre de liaison, une mobilité latérale des récepteurs à la surface cellulaire, et une vitesse d'internalisation différentes (12).

Il semble également exister de l'HCG libre au sein de la cellule réceptrice, avec un métabolisme propre.

2 ­ LA PROLACTINE

La prolactine est une hormone polypeptidique d'une séquence de 20 acides aminés et d'un poids moléculaire apparent de 23 000. Elle est sécrétée à partir d'une préhormone intracellulaire et avec un degré de glycosilation variable, les formes glycosilées étant douces d'une activité biologique moindre.

La prolactine est également sécrétée sous forme dimérique et polymérique (" Big " et " Bigbig " prolactine). La forme monomérique est également susceptible de modifications, puisqu'elle peut être clivée enzymatiquement et sécrétée sous forme de fragments de poids moléculaire de 16000 ou de 8000. Il n'existe donc pas une seule forme moléculaire d'hormone lactotrope mais plusieurs variantes moléculaires post­transcriptionnelles circulantes. Ces différentes formes n'ont pas la même activité biologique, ni la même réactivité immunologique. Dans ces conditions, le dosage radio­immunologique habituellement utilisé n'est pas toujours un reflet exact de l'activité biologique des hormones circulantes. L'importance exacte des modifications de la forme monomérique de l'hormone en pathologie n'est pour l'instant pas connue.

La dissociation possible entre l'évaluation immunologique de l'hormone par dosage immunométrique d'une part, et l'activité biologique des différentes formes hormonales en circulation d'autre part se retrouve donc au niveau de la prolactine, comme au niveau des gonadotrophines FSH et LH.

Le récepteur de la prolactine est un récepteur membranaire qui présente une certaine analogie avec le récepteur à l'hormone de croissance (GH). Les mécanismes de transcription des effets biologiques de la prolactine après liaison à son récepteur, restent actuellement mal connus. L'activation de ces récepteurs par la prolactine entraîne rapidement une déplétion rapide du nombre des récepteurs membranaires et intracellulaires (Down regulation) (30).

Par contre, une exposition prolongée à la prolactine aboutit à une augmentation du nombre de ses récepteurs, comme cela se produit au niveau de la glande mammaire au cours de la lactation. A l'inverse, la réduction de la sécrétion de la prolactine par la Bromocryptine entraîne une diminution importante du nombre des récepteurs. La Bromocryptine ne peut toutefois pas être considérée comme une antihormone, puisque son effet principal est d'inhiber la sécrétion de prolactine, et non pas d'interagir avec son récepteur.

LES HORMONES STÉROIDIENNES

L'effet hormonal des hormones stéroïdiennes est étroitement dépendant de leur configuration stéréochimique, à partir du cycle stéroïdien de base et des infinies variations qu'il permet d'obtenir. Une même hormone stéroïdienne, endogène ou thérapeutique, peut interagir avec à la fois les récepteurs estrogènes, androgènes ou progestatifs et ce, avec des effets biologiques d'importance inégale. L'action hormonale finale du stéroide est donc la résultante de son action sur l'ensemble des récepteurs stéroïdiens disponibles.

Il semble exister un mécanisme d'action cellulaire commun aux différents stéroïdes:

Le mécanisme d'entrée des stéroïdes dans la cellule est mal connu, mais on estime qu'il s'agit d'une diffusion simple à travers la membrane.

Il est actuellement démontré que la localisation initiale du récepteur n'est pas cytoplasmique, mais d'emblée nucléaire (4). Par contre, le processus d'activation. qui correspond à une modification de la conformation du récepteur après liaison de l'hormone, reste vraisemblable. Cette transconformation permet une liaison beaucoup plus étroite entre le gène à réguler et le complexe hormone/récepteur au niveau de l'ADN nucléaire. Cette stimulation de l'ADN entraîne une synthèse de l'acide ribonucléique messager (mRNA) qui activera alors les mécanismes de synthèse dans les organites du cytoplasme, responsables de l'expression de l'action hormonale.

L'ADN des récepteurs stéroïdiens a été cloné et séquencé. Plusieurs domaines de fonction sont bien précisés :

­ La région E, domaine de l'union spécifique de l'hormone; ­ La région C se lie à un site spécifique de l'ADN.

En dehors peut­être de la progestérone, les stéroides provoquent et augmentent la synthèse de leurs propres récepteurs. Ils pourraient également être doués d'un effet de régulation négative (Down regulation) sur leurs récepteurs; dans les conditions physiologiques toutefois, essentiellement pour les estrogènes et les androgènes, cet éventuel effet négatif est masqué par une biosynthèse plus importante.

Les estrogènes

Physiologiquement, le 17 bêta estradiol représente 1'estrogène exclusivement sécrété chez la femme.

1. LE 17 Beta ESTRADIOL

Le 17 bêta­estradiol se trouve au niveau plasmatique sous forme presque totalement liée aux protéines porteuses de stéroïdes, tout particulièrement la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin), et de façon plus labile aux pré­albumines. La fraction libre, qui ne représente que 1% de 1'estradiol circulant, est la seule impliquée dans l'effet hormonal cellulaire et se régénère à partir de la fraction liée aux protéines au fur et à mesure de sa consommation.

Le 17 bêta­estradiol agit sur l'endomètre par 1'intermédiaire de récepteurs spécifiques au niveau des cellules des tabes glandulaires et du stroma; il détermine lui­même l'élaboration et la multiplication de ses propres récepteurs.

Après avoir pénétré dans la cellule, probablement par simple diffusion, I'estradiol se fixe à son récepteur spécifique, de nature protéique; celui­ci, synthétisé dans le cytoplasme, est toutefois de localisation d'emblée nucléaire. Ce récepteur est caractérisé par sa spécificité et sa très grande affinité pour le 17 bêta­estradiol, qui lui permet de fixer l'hormone en présence de concentrations physiologiques très faibles.

Le complexe hormone­récepteur est rapidement activé et se fixe sur un accepteur chromatinien au niveau du DNA nucléaire. Il entraîne une augmentation rapide de la transcription des gènes.
Cette stimulation génique induit l'activité de la RNA­polymérase, qui détermine à son tour la formation de RNA­messager (mRNA), de RNA de transfert et de RNA ribosomial; le mRNA active alors les mécanismes de synthèse dans les organites du cytoplasme, responsables de l'expression de la réaction hormonale. On observe par la suite la réplication de l'ADN, préalable à la division cellulaire.

Il se produit enfin une dissociation du complexe hormonerécepteur, et l'estrogène ressort de la cellule. Le 17 bêta­estradiol peut également être transformé de manière réversible au niveau de sa cellule­cible en estrone, biologiquement moins active. Cette inactivation est réalisée par la 17 bêta hydroxy­déshydrogénase tissulaire. L'estrone peut à son tour être transformée par l'estrone sulfo­transférase en sulfate d'estrone, susceptible de constituer une réserve d'estrogène intracellulaire, ou d'être sécrété en dehors de la cellule.

Le grand nombre de protéines induites sous stimulation hormonale provoque la croissance de la cellule et augmente son métabolisme; le 17 bêta­estradiol n'induit par contre que peu de protéines spécifiques en dehors des récepteurs à l'estradiol et à la progestérone, et apparaît surtout comme l'hormone de la prolifération et de la croissance cellulaires.

Le 17 bêta­estradiol est l'exemple même de l'estrogène fort, doué d'une affinité relative élevée pour son récepteur, et formant avec lui une association prolongée permettant l'initiation de la stimulation génique au niveau nucléaire.

Le 17 bêta­estradiol provoque et augmente la synthèse de son propre récepteur. Au cours de la phase proliférative du cycle menstruel, les récepteurs augmentent à la fois dans les cellules glandulaires et les cellules du stroma. Le nombre de sites­récepteurs par cellule passe environ de 6 000 en phase folliculaire précoce à 10 000 en phase pré­ovulatoire. L'étude immunocytochimique des récepteurs endométriaux objective deux phases successives au cours de la période proliférative du cycle (6):

­ une phase I correspondant à la période folliculaire moyenne, où le marquage est discret;
­ une phase II au moment du pic pré­ovulatoire d'estradiol, où le marquage est beaucoup plus intense dans les deux types cellulaires, avec toutefois une prédominance pour les glandes.

Le 17 bêta­estradiol provoque et augmente parallèlement à celle de son propre récepteur la synthèse du récepteur à la progestérone; ce dernier montre la même évolution en deux phases successives au niveau des cellules glandulaires et stromales lors de la période ovulatoire.

Le 17 bêta­estradiol augmente également la synthèse endométriale des récepteurs aux androgynes.

2. LES AUTRES ESTROGÈNES

L'activité biologique d'un estrogène est la résultante de nombreux paramètres comme son mode d'administration, sa pharmacocinétique générale et son métabolisme hépatique. Toutefois, son action tissulaire et tout particulièrement endométriale est principalement déterminée par son affinité relative pour le récepteur estrogénique, c'est­à­dire à la fois sa vitesse d'association et de dissociation avec son récepteur. L'action hormonale est d'autant plus intense que la dissociation du complexe hormonerécepteur est plus lente.

On peut ainsi classer grossièrement les estrogènes en deux types:
­ les estrogènes forts, dont le temps de rétention nucléaire est prolongé: l'exemple en est le 17 bêta­estradiol
­ les estrogènes faibles, dont le temps de rétention nucléaire est trop court pour induire une synthèse significative de RNA. Dans ce cas, la demi­vie plasmatique du produit devient déterminante: l'administration pluriquotidienne d'un estrogène faible, maintenant un taux plasmatique suffisant, permet d'obtenir un temps de rétention nucléaire plus long et donc un effet estrogénique plus marqué.

Cette dynamique des récepteurs hormonaux permet d'expliquer des notions apparemment paradoxales en estrogénothérapie:

1) un estrogène faible peut se comporter à la fois comme un estrogène et comme un anti­estrogène:
* un estrogène faible formant un complexe hormonerécepteur à dissociation rapide n'induira qu'une réponse estrogénique faible ou incomplète; mais en occupant les récepteurs estrogéniques, il s'oppose à la fixation sur ces sites du 17 bêta­estradiol et se comporte donc comme un antagoniste de l'estradiol;
* une administration importante, en posologie et en fréquence, d'un estrogène faible, peut faire apparaître un effet estrogénique vrai;

2) un même stéroïde peut se fixer sur des récepteurs de nature différente au sein de la même cellule endométriale; inversement, le même récepteur peut fixer avec des affinités relatives différentes des stéroïdes de nature différente.

À faible concentration, par exemple, L'estradiol se fixe préférentiellement sur le récepteur estrogénique, à plus forte concentration, il peut se fixer également sur les récepteurs androgéniques et exercer une action anti­androgène.

a) Estriol

L'estriol représente exclusivement un métabolite de l'estrone et de l'estradiol. Son activité estrogénique est 100 fois plus faible que celle de l'estradiol. Il se fixe peu sur la SHBG, et présente une affinité modérée pour le récepteur estrogénique, complétée d'une association hormone­récepteur relativement brève. Il est l'exemple même du stéroïde à la fois anti­estrogénique et estrogénique:

­ s'associant au récepteur estrogénique presque aussi vite que l'estradiol, il entrave l'action de ce dernier;

­ à faible dose, la dissociation rapide du complexe hormone-récepteur le rend incapable d'entraîner une réponse estrogénique intégrale (re­synthèse du récepteur à l'estradiol, induction du récepteur à la progestérone, activation de la RNA­polymérase): mais à posologie élevée ou grâce à une administration répétée, une réponse estrogénique complète peut se manifester malgré la clairance du produit, grâce à la réalisation de taux élevés de complexes hormone­récepteur. Ceci constitue l'explication des effets systémiques parfois observés après application vaginale de crèmes à base d'estriol.

B) Estrone

L'estrone est très peu sécrétée par l'ovaire; elle est essentiellement produite par le métabolisme périphérique de l'estradiol, notamment au niveau du tissu graisseux et du foie. Son action estrogénique 3 fois plus faible que celle du bêta estradiol, s'explique par une faible fixation à la SHBG, une affinité plus faible pour le récepteur estrogénique, et une dissociation plus rapide du complexe hormone­récepteur.

Au niveau du tissu­cible, la transformation réversible de l'estradiol en estrone sous l'action de la 17 bêta­hydroxydéshydrogénase peut s'inverser sous l'action de concentrations locales tissulaires élevées d'estrope.

c) Sulfate d'estrone

Le sulfate d'estrone constitue le plus important des estrogènes circulants, puisque sa concentration est en moyenne 8 fois supérieure à celle de l'estradiol; cette concentration, relativement élevée, se retrouve tout au long du cycle menstruel et varie de faucon similaire à celle de l'estradiol (1):

Le sulfate d'estrone pourrait être considéré comme un produit de désactivation et d'élimination des estrogènes. Son origine est en effet en quasi­totalité métabolique car il provient de la conversion périphérique de l'estradiol et de l'estrone, la sécrétion ovarienne étant elle­même négligeable. Cependant le foie, qui est le principal organe de désactivation des hormones stéroïdes, ne délivre pas de sulfate d'estrone dans la circulation générale. Par ailleurs, contrairement aux produits d'élimination générale, le sulfate d'estrone est très lentement épuré du plasma car sa clairance représente à peine 10 % de celle de l'estradiol; cette faible élimination ne s'explique pas par les conditions de transport plasmatique, une faible fraction du stéroïde étant réellement lié à l'albumine.

Il apparaît donc que le sulfate d'estrone, produit par différents tissus, se trouve en quelque sorte piégé dans la circulation. Il représente probablement une réserve d'estrogènes circulants susceptibles d'être transformés en estrogènes actifs dans les tissuscibles. Ce rôle de pré­hormone est étroitement lié à l'activité estrone­sulfatasique des tissus récepteurs.

Le sulfate d'estrone est hydrolysé par l'estrone sulfatase de la membrane plasmatique et entre sous forme d'estrone non conjuguée dans la cellule. Là, sous l'action de la 17 bêta­hydroxystéroidéshydrogénase, I'estrone est transformée en estradiol. Inversement, I'estrone sulfo­transférase soluble transforme les estrogènes non conjugués intra­cellulaires en estrogènes sulfoconjugués qui ne sont pas actifs directement; le sulfate d'estrone ainsi synthétisé dans la cellule constitue un réservoir extra­vasculaire facilement transformable en estrogène actif dans la cellule, et peut être soit de nouveau hydrdlysé en estradiol par l'estrone sulfatase membranaire, soit rapidement sécrété hors de la cellule.

Ainsi, une stimulation hormonale résultant du métabolisme intra­cellulaire du sulfate d'estrone peut­elle s'instituer dans les tissus­cibles aux estrogènes en l'absence même d'estradiol circulant en quantité notable, tout particulièrement en début du cycle menstruel ou chez la femme ménopausée. On peut également se demander si, grâce à une régulation intra­cellulaire du métabolisme du sulfate d'estrone, la cellule­cible aux estrogènes n'est pas susceptible de contrôler elle­même la concentration intracellulaire des estrogènes actifs.

3. EFFET HORMONAL DES ESTROGÈNES EN THÉRAPEUTIQUE

L'effet thérapeutique des estrogènes utilisés est fonction de leur pharmacocinétique, de leur disponibilité biologique et de leurs propriétés par rapport aux sites de liaison avec les récepteurs: affinité, spécificité hormonale, nombre de sites disponibles, réversibilité de liaison et saturabilité expliquent les différentes activités thérapeutiques des estrogènes à notre disposition. Ils sont étudiés plus loin.

4. LES ANTI­ESTROGÈNES

· Les anti­estrogènes sont des substances qui inhibent spécifiquement les effets estrogéniques dans un tissu cible. Les deux antiestrogènes disponibles sont le Citrate de Clomiphène, et le Citrate de Tamoxifène. Ces anti­estrogènes de synthèse sont dérivés du Di­Ethylstilbestrol, analogue structural de l'estradiol (fig. 29).

1 ­ Le Citrate de Clomiphène est essentiellement utilisé comme stimulateur de l'ovulation. Son effet anti­estrogène s'exerce surtout au niveau des neurones récepteurs de stéroïdes hypothalamiques, où il lève l'inhibition exercée par les estrogènes circulants. Cet effet anti­estrogène local a comme conséquence, en dehors d'éventuelles bouffées de chaleur, une augmentation de la sécrétion des gonadotrophines, qui stimulent secondairement la croissance folliculaire et l'ovulation;

2 ­ Le Citrate de Tamoxifène, s'il est parfois utilisé en reproduction humaine comme stimulateur de l'ovulation, est essentiellement prescrit comme traitement adjuvant du cancer du sein, grâce à son effet sur l'inhibition de la croissance tumorale.
L'anti­estrogène se fixe sur le récepteur cellulaire à l'estradiol, et s'y comporte comme un estrogène faible:
­ Il possède une certaine activité estrogénique, marquée par la production de plusieurs protéines spécifiques;
­ Après liaison étroite du récepteur estrogénique aux sites nucléaires, qui constitue la première étape de l'action hormonale, la deuxième étape d'activation transcriptionnelle ne peut pas être réalisée par le Tamoxifène, ce qui explique son action essentiellement anti­estrogène.
­ L'effet estrogène­like faible du Tamoxifène s'exprime essentiellement sur le tractus génital, notamment les muqueuses vaginale et utérine, il explique le développement d'une hyperplasie de l'endomètre, voire d'une augmentation de la fréquence du carcinome de l'endomètre, lors des administrations prolongées dans la prévention et le traitement du cancer du sein. Par contre, un tel risque n'existe pas lors des prescriptions courtes de Tamoxifène (5 jours par cycle), notamment dans l'indication présente.
Il faut noter par ailleurs qu'en dehors de l'effet strictement anti­estrogénique par inhibition compétitive, le Tamoxifène possède un effet anti­facteur de croissance direct et un effet inducteur d'inhibiteur de croissance (5).

Les progestatifs

L'hormone physiologique progestative essentielle est représentée par la progestérone.

1. LA PROGESTÉRONE

La progestérone parvient aux tissus­cibles en tant que telle car il n'existe pas de forme conjuguée circulante; elle se trouve dans le plasma sous deux formes. La forme libre (1,3 %) est la seule forme active, la quasi­totalité de l'hormone étant liée à l'albumine, la transcortine et la SHBG; la liaison avec les deux dernières protéines est beaucoup plus forte qu'avec l'albumine. La demi­vie plasmatique de la progestérone est de trente minutes.

Comme pour les estrogènes, l'action cellulaire de la progestérone s'effectue par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques nucléaires dont le schéma de fonctionnement est superposable à celui des autres récepteurs stéroïdiens.

C'est l'estradiol qui, parallèlement à celle de son propre récepteur, induit la synthèse et la multiplication des récepteurs à la progestérone dans les cellules glandulaires et stromales; ces récepteurs sont à leur maximum en phase pré­ovulatoire immédiate. Parmi les stéroïdes progestagènes, la progestérone est celle qui a la plus forte affinité pour son récepteur. Cette affinité est relativement plus faible que celle de l'estradiol pour son propre récepteur et se traduit en particulier par une dissociation plus rapide du complexe hormone­récepteur. Le récepteur peut lier d'autres progestagènes, mais pas les estrogènes et très peu les glucocorticoïdes.

L'apparition de progestérone circulante, dès l'ovulation, entraîne un arrêt du développement puis une involution des récepteurs à la progestérone et aussi aux estrogènes (Down régulation), partiellement responsable des effets anti­estrogènes de la progestérone. Le nombre de sites­récepteurs par cellule passe de 6 000 en début de phase folliculaire à 20 000 en période préovulatoire, pour se réduire à 5 000 environ en phase sécrétoire. Cette phase III post­ovulatoire est caractérisée par la disparition dès le 2ème jour du cycle des récepteurs estrogéniques et progestatifs des glandes, tandis que le marquage immuno­histochimique persiste au niveau du stroma. Cette disparition des récepteurs pour les deux stéroides dans les glandes peut constituer un marqueur de l'action progestéronique (6).

La progestérone entraîne essentiellement une différenciation cellulaire facilement observée tant au plan morphologique que biochimique. Elle détermine la synthèse de nombreuses protéines dont la relaxine et la prolactine endométriales et sans doute d'autres facteurs spécifiquement impliqués dans l'implantation de l'œuf L'effet endométrial de la progestérone est aussi marqué par l'élévation de la concentration tissulaire en prostaglandines, notamment la PGF2 alpha, ainsi que des modifications de 1'activité enzymatique:

· ­ augmentation de la phosphatage acide et de la déshydrogénase lactique impliquées dans la biosynthèse du glycogène;

· ­ L'hydroxystéroïde déshydrogénase voit son activité plus que décuplée par rapport à la phase folliculaire sous l'action de la progestérone, et inactive le 17 bêta­estradiol en le métabolisant en estrone.

2. LES PROGESTATIFS

Il s'agit de stéroïdes doués d'affinité pour le récepteur à la progestérone et capables de reproduire de manière plus ou moins complète les effets biologiques de la progestérone. Ils ont été synthétisés pour pouvoir être administrés per os en thérapeutique, la progestérone naturelle étant pratiquement inactive par cette voie d'administration du fait d'un catabolisme presque complet dès le premier passage hépatique. Les formes injectables retard d'esters de la progestérone sont d'une maniabilité trop aléatoire pour être utilisées en dehors de la grossesse.

La configuration stéréo­chimique de ces différents stéroides explique leur affinité relative pour le récepteur à la progestérone, mais aussi parfois pour ceux d'autres stéroides (estrogène, androgène, gluco­ et minéralo­corticoides). Certaines modifications du noyau stéroidien exaltent l'activité du produit en protégeant la molécule d'une destruction hépatique rapide; d'autres modifications intervenant à des endroits précis de la molécule exaltent ou font disparaître l'affinité pour un ou plusieurs des récepteurs stéroidiens disponibles dans la cellule­cible.

Aucun des progestatifs de synthèse ne peut revendiquer la totalité des propriétés de la progestérone naturelle; la progestérone micronisée elle­même n'est pas à l'abri de critiques du fait d'une biodisponibilité très différente de celle de la progestérone endogène.

3. LES ANTI­PROGESTÉRONES

Le seul anti­progestérone actuellement disponible et bien étudié est le RU 486. Il s'agit d'un dérivé de la Nor­Ethindrone dont la structure le rapproche du Tamoxifène. Son affinité pour le récepteur à la progestérone est identique à celle de la progestérone elle­même. Après fixation sur le récepteur à la progestérone le complexe récepteur­antiprogestérone se lie au DNA de la mêmé manière que le complexe récepteur­progestérone elle­même. Au­delà de cette liaison toutefois, l'interaction avec les facteurs de transcription est entravée, ce qui explique l'effet antiprogestérone du RU 486 (50).

Comme pour toutes les anti­hormones, L'effet antiprogestérone ne se manifeste qu'en présence de progestérone elle­même. En l'absence de progestérone, le RU 486 montre un léger effet de type progestérone en rapport avec son activité initiale sur le récepteur et sa liaison avec l'ADN. Les mêmes effets existent au niveau du récepteur gluco­corticoide dont la structure est très voisine à celle du récepteur pour la progestérone. De la même manière et par le même mécanisme, le RU 486 se comporte comme un antiglucocorticoïde en présence d'Hydrocortisone, et comme doué d'action glucocorticoide agoniste en l'absence d'hydrocortisone.

La pharmacocinétique du produit est caractérisée par un pic de concentration plasmatique deux à trois heures après une dose orale unique, la demi­vie moyenne du compose est de 20 heures environ. Il est doue d'une très faible clairance métabolique expliquée par une très forte liaison à l'albumine. Une prise quotidienne est donc suffisante, et les résultats thérapeutiques sont identiques que la dose totale soit absorbée en un jour, ou sur quatre jours.

Sur le plan clinique, l'administration de 100 à 600 mg pendant un à quatre jours, en phase lutéale moyenne entraîne de façon constante un saignement utérin deux à trois jours après le début du traitement. Ce saignement est lie à une action antiprogestérone endométriale directe, dans la mesure où la courbe thermique ainsi que les taux des stéroïdes circulants plasmatiques ne sont pas modifiés. Par contre, les doses plus fortes peuvent entraîner un raccourcissement du cycle avec chute des stéroïdes circulants, par mécanisme antigonadotrope direct.

La présence de progestérone étant nécessaire au maintien de la grossesse, l'administration de RU 486 entrave l'implantation et entraîne une "contragestion" c'est­à­dire un avortement précoce. Cet effet antiprogestérone est en effet complète par une libération de prostaglandine: l'administration de RU 486 seul n'entraîne un avortement complet que dans 85 % des cas environ; dans les autres cas, une production insuffisante de prostaglandines provoque une évacuation incomplète. C'est pourquoi l'adjonction de prostaglandines PGE2 à faibles doses fait passer ce taux de succès à près de 100 % (50).

LES ANDROGÈNES

À l'état physiologique, la testostérone circulante est le seul androgène réellement actif biologiquement chez la femme. Un tiers de la testostérone provient de la conversion périphérique d'androgènes ovariens et surrénaliens ( Déhydroépiandrostérone et Delta 4 Androstènedione). Le taux de SHBG circulante est toutefois tel que I ml de plasma contient une quantité de protéines porteuses permettant de fixer plus de 10 nanogrammes de testostérone, alors que la concentration moyenne de cette hormone est de 0,4 ng/ml. Il n'arrive donc que des traces de testostérone libre au niveau des récepteurs androgènes.

Chez la femme, les récepteurs aux androgynes sont essentiellement localisés au niveau du bulbe pilo­sébacé, mais aussi de l'utérus, du sein, de l'ovaire, des muscles squelettiques et du cortex cérébral. Après avoir pénétré dans la cellule­cible, probablement par diffusion passive simple, l'action cellulaire de la testostérone est différente suivant les tissus­cibles:

­ Dans la plupart des tissus­cibles, la testostérone est transformée par une 5 alpha­réductase en Dihydrotestostérone (DHT) qui représente en fait l'hormone active. Celle­ci se lie à un récepteur nucléaire pour former un complexe hormone­récepteur qui se fixe à l'ADN, selon les schémas déjà décrits. Cette liaison entraîne une activation de la transcription et la synthèse de protéines spécifiques;

­ Dans les autres tissus­cibles, dépourvus de 5 alpha­réductase, la testostérone se lie elle­même aux récepteurs nucléaires sans transformation préalable et déclenche le même processus.

Comme pour toutes les anti­hormones, le mode d'intervention des antiandrogènes peut se faire à plusieurs niveaux (40):
­ Inhibition compétitive de la liaison aux récepteurs;
­ Inhibition compétitive de la liaison du complexe hormone­récepteur à la chromatine;
­ Inhibition de la dissociation du complexe hormone­récepteur (séquestration du récepteur)
­ Formation d'un complexe incapable d'initier la transcription;
­ Inhibition d'une étape post­transcriptionnelle.

Plusieurs types d'antagonistes aux androgènes sont disponibles:
­ Certains d'entre eux sont exclusivement utilisés pour réaliser une castration chimique chez l'homme. C'est le cas du kétoconasole, antifongique puissant et qui inhibe la synthèse de testostérone en bloquant la 17­20 Iyase, enzyme à cytochrome P450 transformant la 17 hydroxyprogestérone en Delta 4 androstènedione. Par ailleurs, le flutamide et l'anandron exercent un effet anti­androgène en se liant avec le récepteur androgénique et en réalisant un complexe très faiblement fixé dans le noyau
­ Les estrogènes, la progestérone, ont une activité 5 alpharéductase, mais celle­ci n'est pas suffisamment significative pour être utilisée à titre exclusif en thérapeutique.

Chez la femme, deux anti­androgènes sont généralement utilisés:
­ La spironolactone inhibe les enzymes à cytochrome P 450 (17­20 desmolase, 17 alpha­hydroxylase), bloquant ainsi la biosynthèse de la testostérone. Elle exerce aussi une inhibition de la 5 alpha­réductase, et une inhibition de la liaison de la DHT à son récepteur;
­ L'acétate de cyprotérone est sans doute l'antiandrogène le plus utilisé. En dehors de son effet antigonadotrope, son effet anti­androgénique s'exerce par inhibition de la fixation de la testostérone sur ses récepteurs, ainsi que de la liaison du complexe hormone/récepteur aux sites de fixation nucléaire.

Gynécologie endocrinienne du Praticien