Récents progrès et perspectives dans le dépistage du cancer du col

D'après une communication 
de Joseph Monsonego Paris
aux Gynovations 2003 (Nice, 12 – 14 juin 2003)

Les Human Papilloma Virus (HPV) à haut risque sont la cause nécessaire au développement des précancers et cancers du col utérin. 
Le contexte immunologique individuel fait que nous sommes inégaux face aux HPV. Seule la persistance virale est un facteur de risque. 
L’introduction du test HPV, dans le dépistage primaire, est actuellement en cours d’évaluation. Son principe est basé sur un dépistage modulé selon le risque.

Le test HPV, dans le dépistage, peut s’envisager dans deux situations :

1° En deuxième intention

Il se justifie dans trois circonstances :

* Prise en charge des frottis anormaux. 

Il est maintenant démontré que le frottis ASCUS peut bénéficier d’un test HPV, en particulier lorsqu’il a été réalisé en suspension liquide. La présence de papillomavirus à risque (HPV_HR) permet d’orienter les patientes directement en colposcopie. Dans 50 % des cas, des lésions sous-jacentes significatives sont retrouvées, 25 % des ASCUS HPV_HR positifs sont des CIN II-III. En l’absence de papillomavirus à risque, on peut considérer ces anomalies cytologiques comme non spécifiques et proposer à la patiente, après un frottis normal de contrôle à un an, un rythme de dépistage habituel. 

Une récente conférence de consensus confirme ces données. Les modèles économiques indiquent que le test HPV pratiqué sur les frottis en suspension liquide avec un résultat ASCUS a un meilleur coût/bénéfice que les autres options de prise en charge (colposcopie immédiate ou frottis de contrôle) en termes de protection et économique. 

* Dans les colposcopies difficiles, non satisfaisantes ou discordantes, 

après frottis ASC-US/L.SIL, le test HPV augmente la performance de la colposcopie et clarifie les situations ambiguës.

* Pour fixer le rythme du suivi 

des patientes ASC-US/L.SIL en l’absence de lésion colposcopique. Il se justifie aussi dans le suivi des patientes ayant des CIN I non traitées. Après traitement des CIN, le test HPV est plus sensible pour détecter les persistances et récurrences que le frottis conventionnel.

2° Test HPV de première intention, dépistage primaire du cancer du col

En France, on évalue de 3 600 à 4 000 cas le nombre de cancers du col et de 1 600 à 2 000 décès annuels. On note, cependant, une réduction de l’incidence de 1.5 % par an depuis les années 1970. Il paraît, néanmoins, que cette incidence, évaluée à 10.5/100 000 actuellement, a atteint un plateau depuis cinq ans.

L’histoire des frottis de patientes ayant un cancer du col montre que 55 à 65 % n’ont jamais eu de dépistage ou ont eu des frottis trop espacés. Ce point, qui demeure important, témoigne du rôle des pouvoirs publics à informer et à éduquer la population à participer au dépistage.

Cependant, 30 à 40 % des femmes ayant un cancer invasif ont eu des frottis étiquetés normaux, à rythme régulier, dans l’intervalle de un à trois ans. Cela pose le problème de la sensibilité du test qui relève de la responsabilité médicale. 

Enfin, moins de 5 % des cancers invasifs sont observés chez les femmes dont la prise en charge a été inadéquate après un frottis anormal.

Des efforts d’optimisation du dépistage se sont développés pour augmenter la sensibilité du test. En effet, on admet que la sensibilité du frottis conventionnel ne dépasse pas 66 %. L’introduction du frottis en suspension liquide, en particulier le frottis Thin Prep^®, révèle, au moins à partir des données d’une vingtaine d’études, que cette méthode augmente la qualité des échantillons, ce qui permet de réduire les frottis de contrôle et les colposcopies inutiles, mais aussi améliore la performance du diagnostic cytologique et histologique. Il est rapporté que le pourcentage de détection des lésions de bas grade et de haut grade est augmenté de plus de 60 %. Une étude multicentrique nationale récente, comparant le frottis Thin Prep^® au frottis conventionnel sur une population de 5 500 femmes en dépistage, ayant comme standard de référence le diagnostic cytologique porté à la majorité par le panel des investigateurs histologistes, rapporte que le frottis conventionnel a une sensibilité de 66 % comparé au frottis Thin Prep^® à 83 %. Il est démontré que le frottis en suspension liquide, et en particulier le frottis Thin Prep^®, augmente la détection cytologique des lésions de bas grade et plus de + 17 % dans cette étude.

L’idée d’introduire le test HPV en dépistage primaire a pour objectif d’augmenter la sensibilité du dépistage de manière plus significative. Le rationnel pour introduire le test HPV en pratique est basé sur deux points parfaitement démontrés aujourd’hui. D’une part, la valeur prédictive négative du test pour les CIN de haut grade qui est proche de 99 %, d’autre part, la sensibilité du test à reconnaître les lésions de haut grade sous-jacentes qui est supérieure ou égale à 95 %. En d’autres termes, l’absence de papillomavirus à risque permet de rassurer la patiente alors que la présence de papillomavirus à risque invite à la vigilance.

Les études, largement menées de par le monde, portant sur plus de 300 000 cas répertoriés à ce jour, montrent que la sensibilité du test HPV à détecter les lésions de haut grade sous-jacentes est significativement supérieure au frottis conventionnel, en moyenne 90 % vs 65 %. Le test combiné, frottis + HPV, fait apparaître une sensibilité de détection des lésions de haut grade de 97 % en moyenne, la spécificité du test combiné n’est pas franchement modifiée par rapport au frottis conventionnel.

Après l’âge de 30 ans, deux directions sont proposées pour le test HPV dans le dépistage primaire.

Le test HPV seul, en première intention, après 30 ans, permet de proposer un rythme de dépistage HPV tous les cinq à huit ans chez les femmes à HPV à haut risque négatif et d'inviter à faire un frottis et une colposcopie à toutes les patientes HPV à haut risque positif. Cette approche, basée sur le test HPV seul, dans le dépistage primaire, est en cours d’évaluation, en particulier dans les pays en voie de développement.

Dans les pays développés, le test combiné, associant frottis en suspension liquide et test HPV après 30 ans, est une approche prometteuse. Les patientes HPV_HR positif sont invitées à pratiquer une colposcopie, environ 10 % d’entre elles bénéficieront de cet examen. A l’inverse, les patientes HPV_HR négatif et frottis négatif qui représentent 90 % de la population après l’âge de 30 ans sont invitées à pratiquer un dépistage plus espacé de trois à cinq ans.

Cette approche permet de diminuer les faux négatifs du dépistage conventionnel et d’augmenter la sensibilité de détection des lésions précancéreuses. Le dépistage du cancer du col basé sur le facteur de risque permet donc une modulation du rythme du dépistage. Il est démontré qu’en augmentant l’intervalle des dépistages et en diminuant le nombre des frottis et des examens inappropriés, le coût/bénéfice est favorable au test combiné.

Récemment, l’American Cancer Society (www.cancer.org) propose trois options de dépistage possibles, basées sur la sensibilité des tests :

• le frottis conventionnel à un rythme annuel ;
• le frottis en suspension liquide à un rythme de tous les deux ans ;
• le frottis liquide + le test HPV à un rythme de tous les trois ans après 30 ans.

Avant la mise sur le marché d’un vaccin HPV prophylactique et dans cette perspective, les nouvelles méthodes de dépistage du cancer du col contribuent à optimiser la sensibilité de détection. Dans tous les cas, elles devraient, après les évaluations nécessaires, s’inscrire dans une démarche logique et performante pour le meilleur bénéfice des patientes et à un coût acceptable.

L’étude qui vient d’être publiée par Laura Koutsky et coll (NEJM 2002, 347 :1645-50) est une contribution majeure, depuis la découverte il y a une vingtaine d’années, que les papillomavirus humains sont les agents étiologiques du cancer du col utérin. Après avoir eu connaissance des résultats des études de phase 2 démontrant la bonne tolérance et l’immunogénicité des vaccins HPV, les auteurs démontrent pour la première fois l’efficacité d’un vaccin utilisant des particules virales inoffensives (VLP) et en particulier, la séquence L1 des papillomavirus de type 16. Le vaccin est efficace et protège les sujets de l’infection à HPV 16 et des lésions précancéreuses générées.

L’infection à papillomavirus est une infection sexuellement transmissible, relativement fréquente chez la femme jeune. Une grande partie des sujets exposés à ces virus développent une immunité naturelle et éliminent spontanément le virus. Cependant, l’infection à papillomavirus à risque persistante témoigne d’une immunité "défaillante" vis-à-vis de ces virus et est associée au développement de lésions précancéreuses et cancéreuses du col utérin.

Le rationnel au développement d’une vaccination à HPV repose sur plusieurs arguments :

• La quasi-totalité des cancers invasifs du col sont associés aux HPV à risque ;
• C’est un problème majeur de santé publique puisqu’on considère qu’à travers le monde ce cancer est la deuxième cause de cancer féminin ;
• Malgré l’introduction des programmes de dépistage depuis une cinquantaine d’années dans plusieurs pays, l’efficacité du dépistage n’a pas été optimum, bien que ce soit une maladie théoriquement évitable ;
• Le coût d’un dépistage régulier est considérable ; le recrutement des femmes, en particulier des populations à risque, est une entreprise difficile, coûteuse et jusque là peu efficiente ; la sensibilité des tests de dépistage n’a pas fait la preuve d’une performance optimum. Enfin, la prise en charge des femmes présentant des frottis anormaux comporte encore beaucoup de diversité.

La perspective d’un vaccin prophylactique efficace pour les papillomavirus à risque est des plus prometteuses : administré aux jeunes filles dès l’adolescence, avant le démarrage de l’activité sexuelle, il serait susceptible de les protéger de l’exposition persistante aux HPV à risque, des lésions précancéreuses et cancéreuses générées par ces virus.

L’étude qui inclut 2 392 femmes, dont 1 533 éligibles de moyenne d’âge 20 ans, a évalué un groupe de sujets ayant reçu un placebo (N = 765) et un groupe recevant un vaccin (N = 768) HPV VLP 16 L1 à 40 µg sous la forme d’une injection intramusculaire à J.0 mois 2 et mois 6. Toutes les patientes ont eu, avant le démarrage, un examen gynécologique, des frottis Thin Prep^® et des prélèvements pour HPV par PCR sur différents sites génitaux. Toutes les patientes ont eu une recherche pour les anticorps anti-HPV 16 en début et à la fin de la vaccination. Les critères d’inclusion ont été l’absence d’infection à HPV 16 à l’inclusion, dans chacun des groupes et le "end point" de l’étude a été l’évaluation de l’infection persistante pour HPV 16 définie comme la présence de papillomavirus de type 16 à deux ou plusieurs visites. La négativité de l’infection à HPV 16 a été définie par l’absence d’HPV 16 et l’absence d’anticorps HPV16 à l’inclusion et au 7^e mois. Le suivi a été de 17,4 mois. Les deux populations vaccin et placebo sont comparables pour leur âge, leur groupe ethnique, la consommation tabagique, le nombre de partenaires sexuels (inférieur ou égal à 5) et le pourcentage de frottis anormaux (10 %).

Au terme du suivi dans le groupe placebo, on retrouve une incidence de l’infection à HPV 16 de 3,8 % par an, qui représente 31 infections à HPV 16 persistantes dont 5 CIN1 et 4 CIN2.

Dans le groupe vaccin, l’incidence de l’infection à HPV 16 a été de 0 sur 100 et par an. On ne note aucune infection à HPV 16 et l’absence de CIN.

Les auteurs concluent que l’administration d’un vaccin HPV 16 réduit l’incidence de l’infection à HPV 16 persistante et des lésions de type CIN induites.

Cette étude bien que portant sur un nombre limité de cas apporte la preuve d’une efficacité à 100 % à prévenir les précancers et par voie de conséquence le cancer du col de l’utérus. Cependant à lui seul, le vaccin HPV16 ne protégerait que 50 % des sujets. La perspective d’un vaccin quadrivalent incluant les types 16, 18, 31, 33 et 45 qui sont les plus fréquemment observés au niveau du cancer du col, serait susceptible d’entraîner une protection dans plus de 85 % des cas et une diminution de la fréquence des frottis anormaux dans au moins 75 % de la population.

Ces données ont été confirmées au congrès EUROGIN 2003, 13-16 avril 2003. L’essai GSK en cours, dont les résultats préliminaires ont été présentés, montre qu’un vaccin HPV16 et 18 prévient l’infection HPV persistante à 100 %.Ces résultats encourageants laissent présager un vaccin disponible dans environ 5 ans.

La protection attendue pour la mortalité par cancer du col est évaluée à 95 %. Un vaccin HPV 16 et 18 administré aux jeunes adolescentes, non encore exposées aux virus, protègerait du cancer du col dans 75 % des cas, cet effet serait perceptible dès les 8 à 10 ans après la vaccination, alors que la diminution des frottis anormaux évalués à 85 % serait perceptible dans cette population quelques mois seulement après. Des questions restent cependant posées sur ce que sera le dépistage futur puisque, pour des raisons économiques, les vaccins HPV qui seront à notre disposition ne seront que bivalents ou trivalents. Il est également prématuré d’anticiper sur le coût/bénéfice de l’approche vaccinale par rapport à celle du dépistage conventionnel. Les modèles mathématiques suggèrent d’ores et déjà que l’introduction d’un vaccin protecteur avec deux types viraux protègerait 65 à 70 % des sujets et justifierait de poursuivre un dépistage du cancer du col à un rythme plus espacé.

Quel sera ce dépistage ? Sera-t-il moléculaire, basé sur la détection de l’ADN viral comme c’est le cas pour l’hépatite B ou sera t-il cytologique et moléculaire ? Un vaccin anti HPV, fortement protecteur disponible dans 5 à 8 ans, et un dépistage ciblé cyto-moléculaire, seront probablement la réponse au contrôle et à l’éradication du cancer du col.