Insuffisance ovarienne débutante : interprétation et stratégie dans le cadre d’une infertilité

D'après une communication de
 Joëlle BELAISCH-ALLART (Sèvres)
aux JTA (janvier 2004)

Les techniques d’AMP (assistance médicale à la procréation) ont permis de découvrir une nouvelle forme d’infertilité probablement classée au préalable dans les infertilités inexpliquées : les insuffisances ovariennes occultes. L’insuffisance ovarienne occulte diffère de la ménopause précoce qui s’accompagne d’un signe clinique, l’arrêt des règles. Au contraire, l’insuffisance ovarienne reste cachée tant que la femme ne souhaite pas d’enfant, d’où le terme d’insuffisance ovarienne occulte. 

On peut actuellement distinguer les insuffisances ovariennes prévisibles, celles où tous les stigmates biologiques connus (dosage de la FSH, de l’inhibine B, voire de l’hormone antimullérienne) sont mauvais, et les insuffisances ovariennes à marqueurs normaux qui ne se révéleront qu’au premier essai de stimulation de l’ovulation.

Diagnostic des insuffisances ovariennes débutantes

Seule la pratique systématique des marqueurs de la réserve ovarienne devant toute infertilité (y compris masculine) permet le diagnostic d’insuffisance ovarienne débutante. De nombreuses études épidémiologiques ont démontré que 10 % des femmes deviennent ménopausées vers 45 ans. 10 % des femmes de la population générale sont donc probablement à risque de vieillissement ovarien précoce.

La notion d’âge ovarien ou plus scientifiquement de réserve ovarienne est un concept récent qui a progressivement pris une place prépondérante dans le bilan d’une infertilité. La valeur pronostique de l’âge de l’état civil a désormais reculé devant la valeur pronostique des tests de réserve ovarienne. Les résultats de la FIV démontrent que les taux de grossesse d’une femme jeune dont les ovaires répondent mal aux stimulations de l’ovulation (i.e. qui consomme plus de 70 ampoules d’hMG ou de FSH) n’est que de 12 % c’est à dire inférieur au taux de grossesse d’une femme de 40 ans mais dont les ovaires répondent bien (c’est à dire qui consomment moins de 40 ampoules d’hMG ou de FSH). Ces observations ont permis de définir le concept d’âge ovarien.

La technique la plus simple et la moins coûteuse repose sur le dosage de la FSH de base en début de phase folliculaire dans les 5 premiers jours du cycle. La valeur prédictive du taux de FSH plasmatique sur les taux de grossesse en Assistance Médicale à la Procréation (AMP) est désormais bien démontrée.
Le problème est dans le seuil limite qui est variable suivant la technique de dosage utilisé. En ce sens l’étude de Toner et al. est particulièrement intéressante. Dans leur population, le dosage de FSH moyen des femmes de moins de 36 ans avec deux ovaires est de 11,26 + 5,77 UI/L. Lorsque le taux d’une patiente est inférieur à cette moyenne le taux de grossesse évolutive est le meilleur (18 %), lorsque le dosage de la femme est supérieur à la moyenne mais en dessous de deux fois la moyenne le taux de grossesse est encore de 15 %. Par contre lorsque le dosage dépasse deux fois la moyenne, le taux de grossesse devient nul. Ce principe peut être appliqué par chaque équipe dès lors qu’elle connaît la moyenne du taux de FSH des femmes de moins de 36 ans ayant leurs 2 ovaires du laboratoire avec lequel elle travaille.

Il existe cependant des variations intercycliques de la FSH et il n’est pas toujours aisé de savoir que penser des patientes dont la FSH est en dessous de 10 ou 12 mUI/ml un cycle et supérieure un autre cycle. La valeur péjorative d’un taux unique de FSH élevée a cependant été démontrée sur 88 patientes ayant eu trois FIV en deux ans, que la réponse ovarienne n’est pas meilleure dans les cycles où la FSH est basse que dans les cycles où la FSH est élevée. Cet état apparemment fluctuant traduit donc en fait une résistance ovarienne stable. Le dosage de FSH de base, ce test reste le plus utilisé et le plus facile pour détecter une insuffisance ovarienne débutante, à la condition de ne pas oublier qu’un dosage normal ne signifie pas obligatoirement une bonne réponse à la stimulation de l’ovulation !

La valeur d’une FSH élevée chez les femmes jeunes est diversement appréciée.
El Toukhy et al ont étudié 762 patientes avec une réserve ovarienne diminuée (FSH élevée ou cycle FIV avec moins de 3 ovocytes recueillis), ces patientes ont été classées en 3 groupes (moins de 30 ans, 31-38 ans, plus de 38 ans). Les taux d’implantation, de grossesse clinique et de naissance, ne diffèrent pas dans les trois groupes ce qui permet aux auteurs de conclure que les patientes jeunes, à réserve ovarienne diminuée, ont un pronostic aussi pauvre que les plus âgées en AMP.
A l’inverse, Van Rooij et al  sur un effectif beaucoup plus réduit (36 femmes de moins de 40 ans à FSH élevée, et 50 femmes de 41 ans et plus à FSH inférieure à 15 UI/L) affirment que si les femmes jeunes à FSH élevées ont beaucoup plus d’annulation que les plus âgées à FSH normales (31 vs 8 %), celles qui ne sont pas annulées, ont un meilleur taux de grossesse évolutive (25 vs 10 %).
C’est ce qui permet à Toner de conclure : âge = qualité de l’ovocyte, FSH = quantité d’ovocyte et d’affirmer que l’AMP peut être essayée chez les femmes jeunes à FSH élevée (NDLR niveau non précisé !) puisque celles qui ne seront pas annulées pour réponse insuffisante peuvent devenir enceintes malgré une faible production d’ovocyte.

Les autres tests dit de réserve ovarienne

Différents tests dits de réserve ovarienne ont été proposés pour tenter de cerner au mieux l’âge ovarien, c’est à dire la capacité de répondre aux stimulations de l’ovulation et d’obtenir une grossesse.

Le test le plus utilisé après le dosage de la FSH est 

le dosage de l’inhibine B

Seifer et al en 1996 étudiant 156 cycles FIV en protocole long ont établis un seuil de 45 pg/ml pour l’inhibine B en dessous duquel le taux de succès est significativement diminué.

La valeur prédictive du dosage de l’hormone antimullérienne 

est en cours d’évaluation.

Tout récemment a aussi été proposé le compte des follicule antraux. 

Frattarelli et al ont montré une corrélation entre le nombre de follicules de base vus après 14 jours de désensibilisation ovarienne et le nombre d’ovocytes et d’embryons obtenus, et une corrélation négative avec l’âge, le taux de FSH à J3, le nombre d’ampoules utilisées et le nombre de jours de stimulation. Le nombre limite de follicules de base qui prédit une annulation est dans leur courbe de 4 ou moins (41 % de risque d’annulation contre 6,4 % si plus de 4 follicules). Les patientes avec 4 follicules ou moins ont moins de grossesse (23,5 vs 57,6 % grossesses biochimiques incluses).

Dans d’autres cas, tous les marqueurs sont normaux et néanmoins les femmes répondent mal ou ne répondent pas à la stimulation de l’ovulation. Lawson et al ont récemment démontré que ces mauvaises répondeuses à FSH normale ont 23 fois plus de risque de présenter une ménopause précoce dans les 10 ans qui suivent la FIV, que les femmes qui répondent normalement aux traitements et 6 fois plus que celles qui présentent une FSH de base élevée. Cette étude a bien démontré qu’une mauvaise réponse aux inducteurs de l’ovulation a une valeur péjorative supérieure à celle de la FSH élevée et traduit donc une réduction nette de la réserve ovarienne.

Il faut toutefois rappeler que les tests de réserve ovarienne n’ont pas une sensibilité, ni une spécificité absolue. Les patientes avec des dosages anormaux doivent être informées de leur mauvais pronostic, mais ces tests ne devraient pas être utilisés pour exclure systématiquement les patientes à valeurs limites des programmes d’AMP.

Stratégie thérapeutique

L’idéal est de dépister rapidement voire avant tout désir d’enfant, les futures insuffisances ovariennes prématurées afin de leur conseilleR d’essayer le plus rapidement possible d’avoir un enfant. Au minimum, le dépistage systématique chez toute femme infertile est justifié.

Si la FSH est très élevée (supérieure à 15 mUI/ml) il n’y a pas de données scientifiques justifiant un essai de stimulation de l’ovulation. Il est légitime d’expliquer à la patiente que les grossesses miracles existent notamment sous traitement oestroprogestatifs mais que le corps médical est impuissant. L’adoption, le don d’ovocyte ou expliquer que l’on peut encore vivre heureux à 2 sont les solutions les plus réelles à proposer.

Si la FSH est modérément élevée (inférieure à 12-13 mUI/ml) il est légitime de proposer un essai de stimulation avec un protocole adapté aux mauvaises répondeuses. C’est ainsi qu’à Sèvres nous utilisons un protocole avec demi dose d’agoniste quand la désensibilisation est atteinte, suivie d’une stimulation avec 450 unités de gonadotrophines recombinantes et que nous obtenons un taux de grossesse de 16 % par ponction, taux certes inférieur de près de 10 % à notre taux moyen mais non nul.

Le recul de l’âge de la maternité est devenu un réel problème de société, pour de multiples raisons (meilleure maîtrise de la contraception, carrière féminine, secondes unions). Toutes les femmes ne sont pas égales devant la chute de la fertilité liée à l’âge. Les programmes de FIV nous montrent que certaines patientes malgré des dosages de FSH et d’inhibine normaux répondent mal ou pas aux stimulations de l’ovulation.

Dépister dès 30 ans toutes les femmes à risque de vieillissement ovarien précoce et leur conseiller de faire leurs enfants le plus vite possible (encore faut-il qu’elles aient rencontré l’homme de leur vie !) serait idéal. Encore faudrait-il disposer de moyens sûrs pour ce dépistage !

En attendant, on ne peut que conseiller aux femmes à risque de vieillissement ovarien prématuré (famille de ménopause précoce, antécédents de radiothérapie, de chimiothérapie, d’infections pelviennes, d’endométriose sévère, tabagiques) d’essayer plus vite d’être mère si les circonstances de leur vie le permettent. L’idéal serait bien sûr de disposer d’un marqueur génétique pour dépister ces femmes à risque de ménopause précoce qui connaîtront une chute accélérée de leur fertilité.