CHOIX D'UN CONTRACEPTIF ORAL

JEAN COHEN

Les Traitements Médicaux en Gynécologie
XII èmes journée Aquitaines de Perfectionnement en Reproduction humaine. 
Bordeaux, 25 septembre 1993

Le choix d'une contraception orale bénéficie d'une sérieuse expérience clinique puisque la plupart des contraceptifs oraux que l'on peut prescrire sont connus depuis de nombreuses années.
Le choix doit s'orienter vers des contraceptifs oestroprogestatifs minidosés que l'on doit préférer, sauf cas particuliers qu'il faut discuter en premier lieu, et bien entendu, après avoir éliminé les contre­indications classiques (Tab. I)


Tab. I Contre­indications à la pilule

Absolues

­ Accidents thrombo­emboliques
­ Accidents vasculaires cérébraux
­ Accidents vasculaires oculaires
­ Cardiopathies arythmiques
­ Cancer hormonodépendant : sein...
­ Antécédents d'ictère
­ Cholestase
­ Déficit enzymatique hépatique
­ Diabète insulino­dépendant-
­ Adénome hypophysaire

Relatives

­ Age
­ Tabac
­ Obésité
­ Mauvais état veineux des membres inférieurs
­ Antécédents familiaux vasculaires
­ Etat migraineux
­ Diabète insulino­dépendant
­ Mastopathies bénignes
­ Intervention chirurgicale : chaque fois que celle-ci peut être prévue , l'arrêt temporaire s'impose.


Cas particuliers

1. Hyperandrogénie, acné, séborrhée, hirsutisme

Dans cette indication la pilule à l'acétate de cyprotérone, commercialisée sous le nom de DIANE 35* est particulièrement indiquée. En effet, outre la parfaite efficacité contraceptive , avec un contrôle du cycle suffisant, il existe une bonne tolérance biologique et clinique et une amélioration dans 60 à 75% des cas des signes d'hyperandrogénie.

Diane 35 est également préconisée en cas de dystrophie de l'ovaire de type ovaire micropolykystique.

Diane 35 ne représente pas le traitement premier de l'acné mais réalise une association de choix chez les femmes qui ont ce symptôme et qui ont également besoin de contraception orale.

Diane 35 n'est pas le seul contraceptif oral proposé dans l'acné. De nombreuses autres pilules ont été proposées dans cette indication avec une moindre spécificité semble t­il, comme par exemple Varnoline*

2. Contre­indication aux oestrogènes (femme à haut risque vasculaire, HTA, cardiopathie embolisante, antécédent phlébitique etc...)

a) micropilule

dans cette indication les progestatifs administrés par voie orale à titre contraceptifs peuvent être proposés. Lorsqu'il existe aussi une indication à utiliser de très faibles doses de progestatifs, on peut utiliser des micropilules.

Quatre progestatifs sont utilisés sous forme de micropilule:

­ l'acétate de noréthistérone a la dose de 600 ug/24 h (Milligynon *)
­ le L­norgestrel avec seulement 30 ug/24 h (Microval *)
­ le lynestrénol a 500 ug par comprimé (Exluton *);
­ et la norgestriénone à 350 ug/24 h (Ogyline *).

Ces dérivés norstéroïdes exercent dans certains cas une inhibition gonadotrope partielle. Le pic ovulatoire est parfois supprimé, mais la sécrétion basale de LH et de FSH persiste, permettant une maturation folliculaire partielle. Le conséquence en est un climat d'hyperestrogénie relative et la possible formation d'ovaires dystrophiques porteurs de petits kystes "fonctionnels". En raison de ces modifications hormonales, on observe fréquemment des irrégularités menstruelles. L'atrophie endométriale qui survient en cas d'inhibition gonadotrope plus complète se manifeste par une aménorrhée totale ou parfois des "spottings". Cette contraception n'est pas efficace à 100%.

b) on peut utiliser une contraception progestative macrodosée avec des doses supérieures de progestatifs. 

La plupart des progestatifs utilisés ont été proposés dans un but de substitution progestative dans l'insuffisance lutéale. Mais en raison de la forte activité antigonadotrope de ces substances, la contraception est possible. On utilisera par exemple:

­ Promegestone (Surgestone*) 0,250 mg par jour
­ Nomegestrol (Lutenyl*) 5 mg par jour
­ Chlormadinone (Lutéran*) 5 mg deux fois par jour
Ces progestatifs doivent être prescrits du 5è au 26è jour du cycle, ou pour certains du 10ème au 26ème jour du cycle afin de permettre une métrorragie de privation à l'arrêt du traitement. Toutefois cette contraception n'est pas efficace à 100% et la patiente doit en être informée.
Le principal inconvénient est que ces produits entraînent une irrégularité menstruelle avec parfois succession d'aménorrhées et de ménométrorragies.

3. La contraception du post­partum et du post­abortum.

Si tous les contraceptifs oraux peuvent être utilisés dans cette période de la vie génitale. On préférera cependant, lorsque cela est possible, une contraception par pilule séquentielle pendant un mois. Cette méthode a l'avantage de permettre une reconstruction endométriale rapide et d'éviter les métrorragies inhérentes a cette période.
Toutefois, comme cette contraception est fortement dosée en oestrogènes on ne l'utilisera pas plus de 1 mois.

4. La femme de 40 ans

Si la femme est une fumeuse, il faut éviter de lui prescrire une contraception orale. Le DIU est certainement la méthode la plus facilement admise dans ce cas.
Si la femme n'est pas fumeuse, et sous couvert d'un examen clinique et d'examens complémentaires excluant toute pathologie, on peut prescrire une contraception orale, en prévenant la patiente que l'on sera peut être conduit à changer de pilule si des effets indésirables surviennent. En cas notamment de mastodynies on préférera des pilules plus fortement dosées en progestatifs, ou même en estrogènes.

D'une manière générale

D'une manière générale, pour prescrire une pilule oestroprogestative on dispose en France de très nombreuses pilules combinées. (Tab. II)

La composition des pilules oestroprogestatives n'a cessé de varier depuis 1960 allant dans le sens d'une diminution de la dose des estrogènes et des progestatifs
Toutefois, si les progestatifs sont nombreux et variés, l'estrogène utilisé est uniquement l'éthinylestradiol. La plupart des effets secondaires des estroprogestatifs, en particulier dans le domaine cardiovasculaire paraissent dose­dépendant. La synthèse de nouveaux progestatifs, désogestrel, gestodène, norgestimate qui ont un pouvoir androgénique très diminué ont permis en principe de diminuer les effets secondaires cardio-vasculaires.


Tab II Classement des contraceptifs oraux oestro progestatifs disponibles en France

Pilules "traditionnelles": au moins 50 mcg d'éthinylestradiol (EE)

­ EE 100 *21 + noréthistérone 5 mg `"6 = Norquentiel *Smith Kline)
­ EE 50 *22 = lynestrol 2,5 mg *15 = 0vanon* (Organon)
­ EE 50 *22 = lynestrol 1 mg *15 = Physiostat* (Organon)
­ EE 50 *22 = lynestrénol 2,5 mg *22 = 0variostat* (Organon)
­ EE 50 *21 + norgestriénone 2,0 mg *21 = Planor* (Roussel)
­ EE 50 *21 + acétate de noréthistérone 2,0 mg *21 = Gynovlane* (Schering)
­ EE 50 *21 + acétate de noréthistérone (1 mg *11 + 2 mg * 10) = Gynophase *(Schering)
­ EE 50 *21 + acétate de noréthistérone 1 mg *21 = Millianavlar* (Schering)
­ EE 50 *21 + Dnorgestrel 0,5 mg *21 = Stédiril (Wyeth France)

Pilules "minidosées" = moins de 50 mcg d'EE

Monophasiques:
­ EE 35 *21 + noréthistérone 1 mg *21 = 0rthonovum *(Cilag)
­ EE 37,5 *21 + lynestrénol 0,75 mg *21 = 0vamezzo* (CCD)
­ EE 30 *21 + acétate de noréthistérone 1 mg *21 = Trentovlane *(Schering)
­ EE 35 *21 + androcur 2 mg *21 = Diane 35* (Schering)
­ EE 30 *21 + lévonorgestrel 0,15 mg *27 = Minidril* (Wyeth France)
Bi ou triphasiques:
­ (EE 30 *11 + EE 40 *10) + acétate de noréthistérone (1 mg *11 + 2 mg *10) = Miniphase* (Schering)
­ (EE 30 *7 + EE 40 *14) + lévonorgestrel (0,15 *7 + 0,20 *14) = Adépal* (Wyeth France)
­ (EE 30 *16 + EE 40 *5) + lévonorgestrel (0,03 *6 + 0,125 *10 + 0,0075 *5 = Trinordiol * (Wyeth France)
­ EE 35 *21 + noréthistérone (0,035 *7 + 0,035 *7) = Triella* (Cilag)

Pilules microdosées uniquement progestatives

­ Lynestrénol 0,500 m 35 = Exluton *(Organon)
­ Lévonorgestrel 0,030 *28 = Microval *(Wyeth France)
­ Acétate de noréthistérone 0,600 *28 = Milligynon* (Schering)
­ Norgestriénone 0,350 *28 = 0gyline* (Roussel)

Pilules de "troisième génération": moins de 40 mcg d'EE et nouveau progestatif

35 à40 mcg de EE:

­ EE 35 *21 + norgestimate 0,25 *21 = Cilest* (Cilag)
­ (EE 30 *16 + EE 40 *5) + gestodène (0,005 *6 + 0,007 *5 + 0,010 *10) = Triminulet* (Wyeth France)
­ (EE 30 *16 + EE 40 *5) + gestodène (0,005 *6 + 0,010 +10) = Phaeva *(Schering)

30 mcg de EE:

­ EE 30 *21 + gestodène 0,0075 *21 = Moneva *(Schering)
­ EE 30 *21 + gestodène 0,0075 *21 = Minulet *(Wyeth France)
­ EE 30 *21 + désogestrel 0,150 *21 = Varnoline *(Organon)
­ EE 30 *21 + désogestrel 0,150 0,150 *21 = Cycléane 30 *(Searle)

20 mcg de EE:

­ EE 20 *21 + désogestrel 0,150 *21 = Mercilon *(Organon)
­ EE 20 *21 + désogestrel 0,150 *21 = Cycleane 20* (Searle)


On peut ainsi noter la tendance à la diminution des estrogènes dans les contraceptifs oraux. La diminution atteint actuellement 20 mcg d'EE dans l'espoir d'améliorer l'acceptabilité et la tolérance des pilules.
Les pilules minidosées en oestrogènes qui comportent un progestatif de 3ème génération ont une excellente efficacité contraceptive équivalente a celles des pilules minidosées ou normodosées avec d'autres progestatifs. Cette efficacité contraceptive ne tient pas compte des oublis de pilule qui sont en général retranché des statistiques dans les études cliniques (Tab. III). La tolérance clinique n'a pas été diminuée: régularité des cycles, nausées, vomissements, mastodynies, acné, prise de poids sont équivalents aux pilules plus anciennes.


Tableau III : étude de l'efficacité comparée des différentes pilules.

Indice de PEARL des différents produits tel qu'indiqué dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché tel qu'indiqué dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché

Type de pilule
Nom commercial Composition
Indice de Pearl
Pilules normo
Gynophase
50 mcg biph.
0,01%
  Gynovlane
50 mcg monoph.
0,01%
  Milli­Anovlar
50 mcg monoph.
0,01%
  Planor
50 mcg monaph.
non déterminé extrapolé à 0,1%
  Stédiril
50 mcg monoph.
0% sur 17729 cycles
Mini pilules

Minidril
30 mcg monoph.
0,1%
  Trentovlane
30 mcg monaph.
0,01 %
  Adépal
30 mcg biph.
0% sur 8 150 cycles
  Miniphase
30 mcg biph.
0,01%
  Ortho­Novum
35 mcg monaph.
0% sur 21 083
  Ovamezzo
35 mcg monoph.
0,06%
  Triella
30 mcg triph.
non indiqué
  Trinordiol
30 mcg triph.
0,18 % sur 26 721 cycles
       
Pilules de
3 ème génération
Mercilon/

Cycléane 20

20 mcg monoph.

0,05% sur 25 970 cycles


Cilest
30 mcg monoph.
0,43% sur 22 237 cycles*
  Vamoline/

Cycléane 30

30 mcg monoph.

0% sur 15 222 cycles

  Moneva/

Minulet

30mcgmonoph.

0,07%sur36721cycles

  Phaeva/

TriMinulet

30 mcg triph.

0,1 % sur 27 308 cycles

Autres

Diane 35
35 mcg seq.
non présenté comme contraception
  Physiostat
50 mcg seq.
0,3 %
  Ovanon
50 mcg seq.
0,3 %

*Le taux est plus élevé car la statistique inclut les oublis de pilules.

Les effets sur les lipides

La diminution des doses d'éthinylestradiol a un effet bénéfique sur le rapport cholestérol total/HDL cholestérol, et une action moins importante ­ mais persistante ­ sur les triglycérides.

.On sait que l'éthinylestradiol:

­ augmente la production des lipoprotéines de très faible densité ­ triglycérides (VLDL­TG),

­ augmente la synthèse hopatique d'Apo A, et le taux de HDL 3 et prolonge la durée de vie plasmatique des particules HDL 2 riches en Apo A1;

Accidents cardiovasculaires

Le risque d'infarctus du myocarde paraît avoir diminué chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dosés mais il reste toujours plus élevé chez les fumeuses.

Le risque d'accident cardio-vasculaire ne paraît pas modifié. La mort par maladie cardio-vasculaire est globalement diminuée (Tab. IV).


Tab IV Risque de mort par maladie cardio-vasculaire en Grande-Bretagne (1974-1977)

Comparant les doses d'éthinylestradiol

Préparation avec <30 mcg EE + lévonorgestrel Risque 0,59
Préparation avec >50 mcg EE + noréthistérone­acétate 1,46 p>O,01

Comparant les doses de lévonorgestrel

Préparation <30 mcg EE + 150 mcg lévonorgestrel Risque 0,59
Préparation >50 mcg EE + 250 mcg lévonorgestrel 1,46 p>O,01

D'après M Thorogood, Advances in Contraception, suppl. 7, 1991, 27­37


Il existe un autre argument pour utiliser les pilules minidosées: on a pu parler récemment d'une augmentation de risque du cancer du sein chez les femmes jeunes ayant une première grossesse tardive et ayant pris une contraception orale pendant plusieurs années. Ce risque n'a pas été documenté mais toutefois selon la UK study et l'étude américaine de Pike, le risque de cancer du sein est moins élevé pour les pilules les moins faiblement dosées en oestrogènes.
Quant au problème des kystes fonctionnels de l'ovaire qui surviendraient beaucoup plus souvent avec l'utilisation de pilules faiblement dosées en oestrogènes, deux études récentes de Falsetti et de Benegiano contredisent cette hypothèse.
A l'intérieur des pilules faiblement dosées en oestrogène (35 mcg ou moins) le choix du médecin s'orientera:
­ vers les pilules contenant des progestatifs de 3è génération (voir tableau) parce qu'ils sont plus antigonadotropes que les précédents et permettent un blocage plus certain,
­ on préfère débuter par une pilule faiblement dosée en oestrogènes car, qui peut le moins peut le plus: c'est­à­dire que si 20 mcg n'est pas toléré (par exemple spotting) on peut changer pour une pilule à 30 mcg le mois suivant.
L'important est d'informer la patiente et de l'avertir que le choix d'une contraception orale peut évoluer selon la tolérance de la pilule prescrite. On doit prescrire en expliquant les avantages et les inconvénients de la pilule choisie... aucune pilule n'est parfaite pour toutes les femmes.